3个月融资5亿美金！解读eRNA药物如何让患者“自愈”？Laronde将改写未来药物模式
改变未来所有药物模式并狂言妄语，如果你在知道美国前沿药企Laronde正在从事的“宏图伟业”，你就深刻体会到生物技术改变世界的时代已经到来。
“Laronde”在法语中的意思是“圆形”，而公司的核心技术也正是基于这个“圆形”展开。这个圆指代的便是如下图所示的环形RNA（eRNA），这就是Laronde改写未来所有药物模式的技术密码所在。
Laronde的“圆形”eRNA
2020年新冠疫情暴发，相应COVID-19疫苗研究接踵而至，信使RNA（mRNA）疫苗也成为了新冠疫苗研究的路径之一。mRNA是人体内天然存在的一种用于遗传物质转录翻译的工具。
mRNA疫苗研发的逻辑是通过设计mRNA的核苷酸序列使其生成部分“病毒刺突糖蛋白（抗原）”从而特异性激活机体免疫反应，促使免疫B细胞生成对应抗体，记忆细胞再对这些特异性抗体进行“记录保留”，方便未来“接种者”再次接触该病原体时，免疫B细胞能够快速、大量地产生针对该病原的特异性抗体，保证在身体还未有疾病症状时，体内的免疫反应就已经完全将病原体扼杀在“摇篮”里，彻底起到预防保护的作用。
除了mRNA，人体内常见的RNA种类还包括有转运RNA（tRNA）、核糖RNA（rRNA），分别对应了DNA转录翻译过程中识别mRNA/氨基酸的“转运者”和将氨基酸合成肽链的“指导者”。不过无论是tRNA还是rRNA在人体内都是“有头有尾”的线性结构，这也是大多数（脱氧）核糖核酸的结构形式。
而今天我们要介绍的是一种全新的eRNA（endless RNA即无限RNA/环状RNA），是由线性RNA形态中游离5'和3'末端连接形成的一个闭环，最早在1976年被发现，当时被认作是细胞内mRNA剪接错误导致的副产物。然而经过30多年的沉寂，2013年《Nature》同期刊登两篇eRNA的研究论文，指出eRNA是一类具有调控作用的RNA，可作为miRNA海绵调控其他基因的表达。
能力出众的eRNA：稳定、持久、可重复、功能性强，且不触发先天免疫
自然而然，科学家们将环状RNA与线性RNA进行了对比。
美国生物技术公司Laronde曾编码了发光萤火虫酶G-Luc分泌形式的eRNA与编码相同蛋白质的mRNA进行了一对一比较，结果显示：两种RNA都在实验动物体内表达，不过mRNA产生的酶在3-4天后开始消失，而eRNA持续产生酶数周。“萤火虫酶的半衰期为20分钟，但eRNA分子可以有几天甚至几周的半衰期。”Laronde创始团队成员Sophie de Boer表示，“这是一个开创性的时刻，有望建立一种全新的药物模式。”
环状相对线性结构具有更高的稳定性，从物理结构层面不难理解。这也让eRNA成为可替代mRNA疫苗的一种更稳定疫苗形态。2021年7月，北京大学魏文胜团队就在bioRxiv上发表了相关论文，团队采用了一种编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域（RBD）的环状RNA疫苗，可通过体外转录快速生成，且不需要核苷酸修饰，具有高度稳定性。
eRNA的模块化编码区域
同时，利用eRNA模块化编码区域可实现无限应用的多功能性。eRNA这种本身“可翻译”“封闭的”结构，由于没有游离末端，又不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别，所以非常稳定且可以延长作用效果。这就让科学家们又看到了eRNA在疾病治疗领域的巨大潜力。
Laronde的eRNA技术是由Flagship Pioneering合伙人兼Laronde创始首席执行官Avak Kahvejian博士在领导Flagship Labs团队时发明。2017年，该团队在探索长链非编码RNA（lncRNA）的治疗适用性时，发现lncRNA在哺乳动物细胞中多以环状形式天然存在。普通mRNA通过与结合到末端5'区域的蛋白质相互作用以此来招募核糖体启动翻译，但是天然的环状lncRNA由于不存在末端，顾不容易与核糖体相互作用。
编辑eRNA生产治疗性蛋白，
首要难题在于如何“招募”核糖体结合？
从上述优势我们可以看到，由于eRNA游离末端的缺失，可避免其被核酸外切酶识别，从而实现了惊人的稳定和持久性。同时，也让eRNA难以与核糖体结合，成为非编码区，不能将其序列翻译成蛋白质。
如果这些闭环RNA可以被修改，实现与核糖体结合，并被设计为携带导致蛋白质表达的蛋白质序列，会发生什么？Flagship Labs团队开始思考：这会出现稳定的“编码信息”吗？核糖体是否会像永动机一样不停地转来转去，在翻译的“滚动循环”中读取RNA？
核糖体是DNA转录翻译过程中将氨基酸合成肽链必不可少的细胞器，如何让eRNA与核糖体结合便是Flagship Labs应用eRNA技术生产治疗性蛋白的第一道关卡。
由于eRNA缺乏核糖体开始读取RNA的游离5'末端和帽结构，Flagship Labs便从规范和非规范翻译机制（包括病毒作用机制）得到启发——病毒基因序列中包含内部核糖体进入位点（IRES），能够与核糖体结合。这是一个关键性的步骤，Flagship Labs团队将IRES合并到eRNA中，然后努力优化其特征，例如放置IRES的编码信息有多接近以及构建体的其余部分可以有多大等。
Flagship Labs团队将IRES合并到eRNA中
从这套概念到验证，Flagship Labs团队用了四年的时间，在内部完全创建并开发了eRNA平台，并成立了Laronde（Endless RNA Therapeutics）公司，拥有eRNA平台的全部知识产权（IP），包括利用IRES翻译闭环RNA的方法。
“在Flagship工作最大的好处在于我们不仅拥有发明创造的能力，还有不断挑战'假设’的自由，可以不受教条约束用全新的方法去实践那些从未验证过的idea。”Laronde创始首席执行官的Kahvejian说道。
Laronde：揭开顶级风投Flagship Pioneering的野心，亦是eRNA梦想开始的地方
释放RNA的全部潜力来创造颠覆性的可编程药物，是Flagship Pioneering合伙人Avak Kahvejian博士、Flagship Pioneering创始人Noubar Afeyan博士，以及Flagship Labs团队一直以来专注于推动的事情，他们对各类RNA都进行了深入的研究，最终对“不同寻常”的环状RNA产生了浓厚的兴趣。
2017年，Avak Kahvejian博士与Noubar Afeyan博士联合成立了Laronde，由Flagship Pioneering旗下的创新代工厂Flagship Labs创建。Laronde从Flagship Pioneering获得了5000万美元以支持继续开发eRNA技术平台。
Flagship Pioneering合伙人兼Laronde创始首席执行官 Avak Kahvejian博士
Avak Kahvejian博士带领Flagship Labs团队研发了eRNA技术，并被Flagship Labs内部作为第50届生命科学平台开发项目运营。Avak Kahvejian博士则成为孵化项目Laronde的创始首席执行官。
Avak Kahvejian是加拿大麦吉尔大学生物化学博士，在加入顶级风投Flagship Pioneering前，曾在基因分析公司Helicos BioSciences开发了并商业化了世界上第一个单分子DNA测序仪。
2011年，Avak Kahvejian博士以合伙人身份加入Flagship Pioneering，先后带领了第一个微生物组治疗平台Seres Therapeutics、红细胞疗法公司Rubius Therapeutics纳斯达克上市，以及外泌体疗法公司Codiak BioSciences、神经元公司Cygnal Therapeutics、共生病毒组平台Ring Therapeutics、细胞药物公司Cellarity、环形RNA技术平台Laronde和创新药物企业Generate Biomedicines总计6家生物技术企业的孵化与创建。
Flagship Pioneering创始人兼Laronde董事长 Noubar Afeyan博士
作为Flagship Pioneering孵化项目之一，Laronde的另一位联合创始人Noubar Afeyan博士亦是Flagship Pioneering的创建者。Noubar Afeyan博士在2000年创建了Flagship Pioneering，致力于在“无人占领”的独特领域进行不断地创新，这种创新不是对现有技术的迭代和更新，而是为未来可能出现的问题和场景提供全新的解决方案。
在Noubar Afeyan博士的职业生涯中，帮助创建了50多家生命科学企业，促进了100多家科学企业的发展，名下拥有数千项专利及专利申请、50多种临床开发药物，以及数不尽的荣誉（埃利斯岛荣誉勋章、世界经济论坛技术先锋奖、大移民荣誉、金门奖等）。Noubar Afeyan同样博士就读于加拿大麦吉尔大学，并又在1987年获得麻省理工学院生物化学工程博士学位。
“在过去十年里，Flagship Labs创建了多个基于可编程治疗方式的生物技术公司，这些公司能够可预测地创造药物。”Noubar Afeyan博士说道，“而现在我们通过Endless RNA，同样创造了一类新药，对其编程能够在体内持续性表达治疗性蛋白，而不会产生免疫反应支持重复给药。该平台的应用范围非常广阔，有望取代或增强目前多许多药物的模式。”
Avak Kahvejian也补充道：“eRNA使Laronde能够有意且可预测地创造药物。这无异于药物开发和疾病治疗的结构性转变。”
强大的翻译引擎：eRNA有望改变未来所有药物模式，让患者体内“自愈”
Laronde在其官网的宣言中写道：要在未来的10年内推出100种新药。
这些愿景背后的底气是Laronde模块化的Endless RNA™（eRNA™）技术平台。eRNA™被专门设计为能够翻译程序化遗传密码和指导蛋白质表达，利用eRNA模块化编码区域实现不同的功能，再利用eRNA非编码区域来控制表达的稳定性、靶向等。同时，eRNA使用未修饰的天然核苷酸构建，亦不会触发先天免疫反应。
eRNA™的“蛋白编码盒”可以指示机体合成多种蛋白质，包括多肽、酶、抗体、受体通道等类型。这种编码的可能是无限的，支持患者体内自身表达能够治愈疾病的任何蛋白质，这将取代或增强目前几乎所有的药物模式。Laronde也正在迅速扩展以支持多个疾病领域的项目并行开发。
eRNA™的“蛋白编码盒”
同时，由于eRNA™本身属性的优势，这种药物作用更加持久、低免疫原性，且允许重复给药、递送方式灵活。从Laronde官网可以看到（如下图），由eRNA驱动的体内蛋白的表达能稳定持续一周以上（而线性RNA表达一般只能维持几天），同样重复给药eRNA也不会影响蛋白质持续表达的效果。
这种全新的可编程药物让Laronde能够在任何治疗领域创造一流的药物，包括代谢疾病、遗传病、血液病、肿瘤、中枢神经系统疾病、女性健康疾病、免疫疾病、心脏病、呼吸科疾病、肠道疾病、骨科骨骼疾病、眼科疾病、皮肤疾病等，并选择通过多种给药途径进行给药，如皮下注射（Subcutaneous）、肌内注射（Intramuscular）、静脉注射（Intravenous）、外用（Topical）等。
无限“e”的概念也吸引了无限的投资者，除了在今年5月Flagship Pioneering披露的5000万美元的A轮融资外，在三个月后的8月30日，该公司又筹集了高达4.4亿美元的B轮融资，使Laronde走上快速增长的轨道。
“与我们交谈过的投资者中有95%投资了Laronde。”Laronde首席执行官Diego Miralles自信地对媒体表示，“支持率是压倒性的。”据悉，Laronde的投资者包括有T. Rowe Price Associates、BlackRock、Invus、加拿大退休金计划投资委员会（Canada Pension Plan Investment Board）、富达投资集团（Fidelity Management & Research Company）等。
后记：顶级风投Flagship Pioneering的创新代工厂“Flagship Labs（旗舰实验室）”
Flagship Pioneering成立于2000年，已经发起和培育了109家生命科学企业，其总价值超过900亿美元。为这些先驱公司的创立和发展，Flagship Pioneering陆续投入了超过23亿美元的资金，以及来自其他机构的超过190亿美元的后续投资。
在Flagship Pioneering孵化的109家企业中，不乏有Moderna Therapeutics、Denali Therapeutics、Rubius Therapeutics、Sana Biotechnology等明星企业在内，其中已经有24家公司成功实现IPO，另外30余家公司通过收购/并购形式继续发展业务。据悉，Flagship Pioneering目前投资组合公司有53个临床项目和150个临床前项目正在进行当中。
而Flagship Labs则作为顶级风投Flagship Pioneering的生物医药项目孵化器，也是各医药项目的“创新代工厂”。旗舰实验室不同编号对应了Flagship Pioneering旗下的不同医药项目，Flagship Pioneering也会为Flagship Labs不停注入的资金以推动孵化器中创新项目的发展。例如，在2019年Flagship Pioneering完成了8.24亿美元的募资，用于促进Flagship Labs孵化器里公司的发展；2020年，Flagship Pioneering又为Flagship Labs部门筹集了11亿美元资金，支持旗下项目的孵化，开发和运营利用生物技术创新来提供改善人类健康和促进可持续产业的初创公司。
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