系统梳理HER-2阳性乳腺癌的治疗
乳腺癌是我国女性发病率第1位的恶性肿瘤，HER2阳性（即HER2扩增或过表达）乳腺癌约占侵袭性乳腺癌的20%～30%，具有浸润性强、进展快速、复发风险高和预后差等临床特点。早在1987年，Slamon等发现，HER2蛋白质过表达和（或）基因扩增患者的无瘤生存率远低于HER2表达正常的患者。抗HER2靶向治疗明显改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前乳腺癌抗HER2治疗药物主要分为两类：抗体药物（以曲妥珠单抗为代表的帕妥珠单抗、T-DM1）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（包括吡咯替尼、拉帕替尼和来那替尼等）。但是除了蛋白过表达和基因扩增以外，部分HER2基因体细胞突变也能激活HER2，今天小编就给大家梳理下针对HER2阳性乳腺癌的新辅助，辅助治疗，以及晚期HER2+乳腺癌的一线，二线以及后线治疗策略。
HER-2阳性状态是抗HER2治疗的绝对必要条件，因此，正确评价HER-2状态显得至关重要。目前国内外相关指南推荐HER2检测的主要方法包括免疫组织化学法（IHC）和荧光原位杂交法（FISH），推荐的主要流程为：一般可先经IHC检测；IHC 3+为HER2阳性，IHC 0和1+为HER2阴性；IHC 2+为HER2不确定病例，需进一步行HER2基因扩增的FISH检测。
复发或转移的HER2+乳腺癌患者的一线治疗
曲妥珠单抗，商品名Herceptin/赫赛汀是罗氏（基因泰克）研发的全球首个靶向HER2 抗体，主要用于治疗HER2 过表达的乳腺癌、转移性胃癌或胃食管交界腺癌。根据2005年的三项主要研究结果，曲妥珠单抗（trastuzumab）获得FDA批准用于乳腺癌治疗。曲妥珠单抗国外两项关键性临床试验(H0649g和H0648g)及曲妥珠单抗单药治疗作为一线治疗方案的临床试验(H0650g)均证明，越早应用此药，患者获益越大。
M77001Ⅱ期研究表明，单药组的ORR为36%，而曲妥珠单抗联合多西他赛组的ORR高达61% (p=0.001);单药组中位缓解期为4.2个月，联合组为8.3个月;两组的PFS也有统计学差异：单药组6.1个月，联合治疗组为10.6个月(p=0.0001)。研究还显示，联合治疗组OS(27.7个月)长于单药组(18.3个月)。 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇作为HER-2(+)转移性乳腺癌的一线治疗方案，在这些研究中，曲妥珠单抗的使用时长为12个月，因此12个月成为其标准疗程。但是曲妥珠单抗引起的心脏毒性副作用是不可避免的问题，于是2018年ASCO报道了PERSEPHONE研究，该研究是一项Ⅲ期临床试验，是目前关于缩短曲妥珠单抗疗程最大的非劣效性研究。共入组了来自英国152个中心的4089名HER2+早期乳腺癌患者，1:1随机接受曲妥珠单抗治疗6个月或12个月。主要研究终点为DFS（第一次复发或任何原因引起的死亡）。研究结果显示，6个月组的4年生存率为89.4％，12个月组4年生存率为89.8％。计算风险比（HR）为1.05，证明了6个月组曲妥珠单抗治疗的非劣效性（HR＜1.29）。总生存率（OS）和预期DFS（曲妥珠单抗治疗6个月后）分析结果保持一致。曲妥珠单抗6个月疗程不劣于标准的12个月疗程。
随着曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用，以及治疗的日益规范，HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期不断延长；但晚期患者的5年生存率仍然较低。因此，临床上亟需能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌生存的新药。帕妥珠单抗等新药的研发恰可满足这一需求。
帕妥珠单抗是人源化HER2单克隆抗体，它与曲妥珠单抗的作用位点不同，表现出互补的作用机制；能够有效阻断HER2二聚化，同时预防HER2:HER3受体配对的形成。Perjeta被FDA批准与曲妥珠单抗和多西他赛联用治疗既往未曾接受抗HER2 治疗或化疗的HER2 阳性转移性乳癌患者，是基于 CLEOPATRA研究。该研究共纳入808名先前没有对转移性疾病行化疗或抗HER2治疗的转移性乳癌患者，将其随机分为两组：帕妥珠单抗+曲妥单抗+多西紫杉醇组 N=402；安慰剂+曲妥单抗+多西紫杉醇组 N=406。在经典的晚期一线曲妥珠单抗联合多西他赛的标准方案上加入帕妥珠单抗，能够使患者的OS显著延长15.7个月，达到56.5个月。由于巨大的生存获益，帕妥珠单抗的问世改变了HER2阳性晚期乳腺癌治疗的指南推荐及临床实践。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类是目前NCCN指南推荐的晚期一线抗HER2治疗的首选方案。但是帕妥珠单抗在中国尚未上市，从中国的国情出发，帕妥珠单抗在中国没有上市，因此我们实施的绝大多数方案是曲妥珠单抗联合化疗，比如联合紫杉类化疗，或者联合其他化疗药物也是可以选择的，像卡培他滨等都是可以的。当然化疗联合的化疗方案也是可以选择的，像多西紫杉醇联合卡培他滨，联合曲妥珠单抗等，都是一般常规选择。
复发或转移的HER2+乳腺癌患者二线治疗
拉帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点，能透过血脑屏障。由葛兰素史克公司研制，于2007年通过FDA批准上市。其代表性的临床试验包括LANDSCAPE试验、COMPLETE试验、ALLTO、NeoALLTO试验等。目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者。
除了拉帕替尼以外，另一种新型的靶向HER2的抗体偶联药物曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)可提高化疗药物的肿瘤细胞靶向性。EMILIA研究中，曲妥珠单抗治疗进展后应用T-DM1，对比拉帕替尼联合卡培他滨，PFS和OS均有显著提高（PFS：9.6月 vs. 6.4月，P<0.001；OS：29.9月 vs. 25.9月)。因此，T-DM1也成为目前国际指南推荐的优选二线治疗方案。
但是考虑T-DM1尚未在国内上市，所以曲妥珠单抗治疗后的疾病进展的HER2阳性的乳腺癌患者的二线治疗策略，有以下几个方面：
✔拉帕替尼+卡培他滨：临床研究证明，对曲妥珠单抗为基础的方案治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的至疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER2阳性患者可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。
✔曲妥珠单抗+拉帕替尼：尤其对经多线治疗后的患者仍可有效。
✔继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物：多项研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗疗效更好。因此，HER2阳性乳腺癌经曲妥珠单抗联合化疗治疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，而换用其他化疗药物。注意的是，曲妥珠单抗不能联合蒽环类药物，两者都会增加心脏毒性。
✔随着精准医疗发展，未来不同靶点药物的联合治疗可能为乳腺癌的治疗提供了新的选择。在2017年ASCO报道了PI3K抑制剂Taselisib联合T-DM1的Ib期研究显示可以获得33%的ORR。另外，目前已有CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗的II期研究在进行中。
✔此外2018年报道了第一三共的主要在研靶向HER2的抗体药物偶联物DS-8201，与传统化疗相比，它可以靶向并在癌细胞内递送化疗，从而减少细胞毒性有效载荷（或化疗）的全身暴露。2018 ASCO报道一项DS-8201治疗HER2扩增的癌种的I期研究。对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的患者的总体缓解率（ORR）为50.0％，疾病控制率为85.3％；对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的ORR为54.5％，疾病控制率为93.9％；
HER2+的辅助和新辅助治疗
🔷HERA研究，B-31和N-9831研究以及BCIRG-006研究，这4项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。
🔷2017年7月17日，美国FDA批准来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，可用于完成赫赛汀标准辅助治疗，未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。因此，来那替尼成为首个“二线”辅助治疗的药物。该获批是基于一项叫ExteNET的临床试验。该研究入组了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者，在完成赫赛汀标准治疗的2年内，被随机分配到来那替尼组（1420例）或安慰剂组（1420例），继续治疗1年。给药剂量是，240mg每日一次，与食物同时服用，用满1年。随访2年，发现接受来那替尼治疗患者的浸润性无病生存率为94.2%，安慰剂组的为91.9%（HR=0.66，95%CI 0.49~0.90；P=0.008）。
🔷Buzdar新辅助治疗研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26%（P=0.016）。曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率。因此，HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗应考虑曲妥珠单抗联合化疗。
🔷2017年12月20日， FDA批准Perjeta®（pertuzumab-帕妥珠单抗）联合赫赛汀（曲妥珠单抗）+化疗（基于Perjeta的治疗方案）用于手术后高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌(EBC)患者的辅助治疗。此类人群需要接受该perjeta为基础的辅助治疗给药方案一年的时间（超过18个疗程）。批准使用基于perjeta的方案辅助治疗高复发风险HER2阳性EBC，是基于临床3期试验APHINITY的研究结果，进行初步分析时，平均随访时间为45.4个月：在总体研究人群中，与赫赛汀和化疗相比，Perjeta、赫赛汀和化疗联合显著降低了浸润性乳腺癌复发或死亡的风险为18%（p=0.047）。
🔷FDA还对此前获得加速批准的帕妥珠单抗治疗方案给予了完全批准，用于手术前HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌（无论是大于2厘米直径的或是淋巴结阳性的）患者辅助治疗。接受Perjeta为基础辅助治疗方案的患者，在手术后应继续使用Perjeta和赫赛汀，以完成一年的治疗。
🔷J Clin Oncol杂志上刊登了一篇报道，早期HER2阳性乳腺癌患者，进行12周的T-DM1新辅助治疗，不管是否联合内分泌治疗，都可获得pCR（病理学完全缓解）。避免了一部分乳腺癌患者因新辅助化疗而产生的副作用不耐受。这项临床试验中，招募了375名HER2与HR阳性早期乳腺癌患者，然后随机分配到T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组。T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组的pCR率分别为41.0%、41.5%和15.1%（P＜0.001）。T-DM1有明显的1~2级不良反应，主要是血小板减少、恶心和转氨酶水平升高。总体而言，不良反应率较低。说明了T-DM1是个多面手，既可以用作新辅助治疗，也可以在多线HER2靶向治疗后继续使用。
近年来，免疫治疗的突破为癌症患者带来了新的希望。在HER2阳性乳腺癌中也有一些联合免疫治疗的研究探索。临床前研究发现曲妥珠单抗能够增强HER2-enrich亚型肿瘤细胞的免疫活性，因此如果将曲妥珠单抗与免疫治疗结合，或可进一步提高HER2阳性患者治疗获益。2017年SABCS大会上报道的一项Ⅱ期研究结果显示，在PD-L1阳性人群中，曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂Pembrolizumab，能够取得25%的疾病控制率。本次大会上还报道了另外一项正在进行的研究，为Atezolizumab联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的Ⅱ期研究，其结果同样令人期待。
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