年末重磅盘点第一章：2017肺癌EGFR突变用药进展汇总！

2017年EGFR突变型肺腺癌的治疗出现了很多新的药物。开篇重点，表1汇总了2017年发表或提交的EGFR突变NSCLC患者的主要临床试验疗效数据。各位可以学习一下。

表1 2017年发表的或在研的EGFR突变NSCLC试验数据

众多TKI药物的现世，也让如何最佳顺序用药成为了医生讨论的重点。图1展示了EGFR突变TKI初治及复治的药物治疗顺序及对应的可能的PFS数值。

三代药物总结

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第一代抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

在一线治疗中，III期CONVINCE试验比较了一代TKI药物埃克替尼与顺铂培美曲塞（可选培美曲塞维持）治疗中国EGFR突变NSCLC患者的临床疗效，结果显示埃克替尼相比化疗有明确的PFS优势（11.2个月：7.9个月，P=0.006）。但由于化疗组82%的患者后来接受了TKI靶向治疗，两组总生存OS未观察到差别。间接比较埃克替尼与其他一代TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼的临床疗效，埃克替尼并未表现出更好的效果。而当一代药物耐药后，IMPRESS III期试验的更新结果证实添加顺铂/培美曲塞与吉非替尼联合，相比标准的顺铂/培美曲塞治疗方案，OS未得到提高。

2

第二代抑制剂：阿法替尼，达克替尼

自从阿法替尼的系列试验LUX-LUNG 7结果公布，证明阿法替尼相比吉非替尼治疗初治EGFR突变NSCLC患者没有临床有意义的生存受益后，二代TKI优于一代TKI的说法就备受争议。

但另一重要的数据来自于ARCHER 1050研究，该研究是第一个在无脑转移EGFR突变（del19 / L858R）非小细胞肺癌中比较达克替尼和吉非替尼临床疗效的开放性III期试验。在14.7个月的随访中，达克替尼创下了一代及二代EGFR TKIs治疗EGFR突变患者最长的PFS（14.7月）。有趣的是，与LUX-LUNG-7试验一致，ARCHER 1050研究中的PFS曲线分离得相对较晚，至少在用药6个月后。吉非替尼和达克替尼的ORR相似，提示达克替尼的PFS优势是由于自身具有更强的EGFR抑制优势而获得更长久的疗效。但是，达克替尼却产生了较高比例的治疗相关的严重的不良反应可引发了频繁的药物减量（66％）和停药（〜10％）。总生存数据OS目前还不成熟但也收到后续治疗的影响。在仔细权衡毒性/效益比后，达克替尼可能成为新的一线用药选择。

3

第三代抑制剂：奥希替尼

奥希替尼是第三代不可逆的EGFR TKI，对EGFR和T790M突变都有抑制性。在AURA3 III期试验中，与铂类/培美曲塞化疗相比，奥希替尼在一代二代TKI药物治疗失败的T790M +EGFR突变的NSCLC患者中的ORR（71％比31％p <0.001）和PFS（10.1比4.4个月; p <0.001）都有显著改善。在 AURA3中，通过对脑转移患者的随访。值得注意的是，与化疗相比，奥希替尼对脑转移和脑膜转移的患者有明确的中枢抑制效应，与化疗相比，CNS ORR（70％vs 31％）和PFS（11.7 vs 5.6个月）显著增高，且不管患者是否做过放疗，（64％之前做过放疗34%未接受放疗）。在2017年ASCO年会上，一项比较三线奥希替尼和多西他赛+贝伐单抗治疗的T790M + EGFR突变NSCLC患者III期试验中，奥希替尼组PFS（10.2 vs 3个月，p <0.0001）和ORR（62％vs 8％）显著延长，却毒性可控，最常见的副作用是腹泻和皮疹，3-4级只有1-3％。在AURA3研究的基础上，奥希替尼获得了FDA和EMA的批准用于T790M + EGFR突变的经治NSCLC患者的治疗。

FLAURA研究是一项III期临床试验，比较了奥希替尼和吉非替尼一线治疗常见EGFR突变del19 / L858R突变的非小细胞肺癌患者，该结果今年被报道。与第一代EGFR TKI（吉非替尼或吉非替尼、埃克替尼）相比，奥希替尼显著改善患者的PFS（18.9比10.0个月，P <0.001）。和AURA3的优势一样，奥希替尼的ORR为80％，标准的EGFR TKI为76％。FLAURA研究中，对于中枢神经系统转移的亚组患者，奥希替尼显示76％的有效率，与整体人群有效性一致。OS有提高但无统计学差异，数据尚不成熟。基于PFS的优势结果，奥希替尼被期待能够获得EGFR突变的一线用药审批，但是在TKI方面最佳的用药顺序仍有待争议。特别是考虑到二代TKI抑制剂达克替尼或其他组合厄洛替尼/贝伐单抗治疗方案PFS可以达到14.7到16.0个月，FLAURA试验中的吉非替尼对照价值下降很多，也不是一线对照的理想选择。

正在开展的II期试验APPLE研究比较了吉非替尼前先用奥希替尼或后用奥希替尼的临床疗效，试验结果会进一步回答一线用药的问题。

EGFR20号外显子突变

在所有EGFR突变中，9％的患者会出现EGFR 20号外显子插入性突变。目前的EGFR TKI药物对此类突变并无疗效。目前体外模型实验显示，表皮生长因子受体抑制剂poziotinib对于20号外显子插入性突变有潜在的抑制性。在一项II期研究中，11例20外显子突变的EGFR肺癌患者8例（73%）具有临床疗效。给此类患者带来治疗希望，当然最终还需要PFS的结果和其他患者数据。

参考：

Progress in the Management of Advanced Thoracic Malignancies in 2017

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