K药重磅上市，速速掌握K药五花八门的用法！
就在今天，肿瘤界迎来重磅喜讯，默沙东公司重量级产品PD-1抑制剂，Keytruda，中文名派姆单抗也就是民间俗称的K药，正式在中国上市！
这是继O药Opdivo也就是纳武单抗之后，第二个在中国登陆的PD-1药物。K药与O药相比，似乎更具传奇色彩，在美国上市初期就缔造了神话。91岁高龄的美国前总统卡特于2015年宣布他的癌细胞已经扩散到了脑部，除了手术和放疗，他还接受了一种新型免疫治疗，在这仅仅4个月之后，前总统先生如同正常人一般在佐治亚州一座教堂里教授主日学，并在课堂上透露了振奋人心的好消息，他战胜了癌症，并不是控制住了而是如同感冒患者彻底治好了感冒一般，不同的地方在于T细胞这次面对并且战胜的对手不是流感病毒，而是恶性肿瘤细胞。一时间，所有人目光落在了这种新型免疫治疗上，这正是帕博利珠单抗（Keytruda）免疫治疗。而后，K药一路披荆斩棘，获得了多项临床适应症。仅仅在肺癌就有三种用法，PK化疗，竞争一线，K药在肺癌领域占据了绝对优势。
就着上市的喜庆，我们也为大家展示一下K药在肺癌的变幻多姿的用法。
01
K药在肺癌获批的适应症及疗效
Keytruda目前在各癌种获FDA批9项适应症，其中非小细胞肺癌占3项，分别为：
1.PD-L1表达≥50%且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌患者一线治疗；
2.接受一线化疗/一线TKI治疗失败后PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者；
3.与培美曲塞及卡铂方案联合用于初治非鳞非小细胞肺癌患者。
一线化疗失败后用药，依托研究keynote010
Keynote-010是一项多中心、随机开放性II/III期试验，共入组1034例一线含铂化疗方案或TKIs进展后PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，主要研究终点为OS和PFS。实验数据显示，两组不同剂量Keytruda组OS分别为10.4个月和12.7个月，1年OS率为43.2%和52.3%，对比化疗组8.5个月和34.6%，有显著提升；亚组分析中，PD-L1>50%人群获得更加显著疗效，分别为14.9个月和17.3个月对比化疗组8.2个月（如图1）。该实验数据成功帮其获批非小细胞肺癌一线化疗或TKIs进展后二线单药治疗方案。
02
27%的人群一线不选化疗可用K药（PDL1≥50%），依托研究024
针对一线治疗方案，Keytruda同样发起了冲锋，Keynote-024实验中纳入晚期NSCLC，PD-L1>50%且EGFR和ALK基因突变阴性的患者，主要研究终点PFS。结果显示，PFS免疫治疗组10.3个月对比化疗组6个月，效果显著。基于keynote-024卓越的数据，然而Keytruda的目标并不是50%的阀值，在同样条件基础上，Keytruda向PD-L1>1%的范围发起了挑战（Keynote-042），数据结果在今年ASCO上已经呈现出来，OS为Keytruda组16.7个月对比化疗组12.1个月，同样显示出了优越性。Keynote-021中，Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗晚期NSCLC同样证实了K药在化疗联合方案中的显著疗效，中位PFS试验组对比安慰剂组分别为13.0个月和8.9个月（如图2）。
03
所有晚期非鳞非小肺癌都可以用，方案K+AC化疗，依托研究021
KEYNOTE-021的多中心、开放、多批患者入组的临床研究，本研究入组了23例晚期或转移性的非鳞状NSCLC患者，且全部患者既往未接受过任何全身治疗。全部患者的中位年龄为64岁，约48%的患者为65岁或以上的，研究中患者随机分组进入到试验组，即免疫单抗K联合AC化疗组，亦或是AC单用化疗组。试验组中的剂量和用法为Pembrolizumab 200mg固定剂量每三周方案，联合培美曲塞+卡铂（PC：Pem 500mg/m2 Carbo AUC=5）进行总计四个周期的一线联合治疗，随后予以Pembrolizumab进行序贯维持治疗，直至该药累计使用至多24个月封顶（实验组 n=60），而另外一组（对照组 n=63）则选择培美曲塞+卡铂（PC）的三周方案作为对照。研究者可选择培美曲塞作为两组中可选的维持治疗药物。分层因素理所当然也考虑了肿瘤的PD-L1表达（TPS<1% vs TPS≥1%）。
结果显示实验组的免疫联合化疗（下图左）较对照组单用化疗（下图右），显着的提高了ORR，并延长了PFS时间。Pembrolizumab联合两药化疗的ORR高达55%，而对照组单用两药化疗有效率为29%（p = 0.0032）。
02
三种用法真实案例分享
K药单药治疗铂类治疗失败的患者（案例中还存在假性进展）
这是一名63岁男性患者，伴随慢性阻塞性肺病，于2016年病理学诊断为T4N3M0，IIIB期肺腺癌，影像学评估显示右上肺叶有广泛的，主要坏死的肿瘤组织。基因突变检测显示EGFR野生型以及ALK/ROS基因突变阴性，并且PD-L1阳性，高表达，达到90%。该患者接受过两个周期的一线化疗之后，病情进展，因此治疗方案在2016年7月被更换为Keytrudo单药。
Keytruda单药治疗的2个月过程中，肿瘤直径由12.6cm增长至15.4cm，伴随体重减轻以及呼吸困难，期间需要进行输氧治疗。治疗期间给药方案可以更改为多西他赛联合尼达尼布化疗方案，不过患者拒绝化疗所以继续接受Keytrudo的免疫治疗，在肿瘤达到最大直径后，肿瘤开始收缩，影像学检查于2017年2月显示肿瘤直径明显减小至7.5cm（如图4）。
图3，A：开始接受免疫治疗；B：肿瘤在免疫治疗过程中最大直径；C：2017年2月肿瘤缩小至7.5cm
K药一线治疗高PDL1肺腺癌患者
病人为63岁女性，同样伴随慢性阻塞性肺病，于2015年6月确诊为中央区域型肺腺癌于左肺叶处，出现肝转移与对侧淋巴结转移，病理学诊断为T4N3M1b期。原发灶与转移灶均对一线化疗反应良好，但是疾病最终在2016年1月进展。检测显示患者PDL1＞50%，患者因此有幸入组当时开展的Keynote-024实验，旨在对比Keytruda和化疗疗效，在PD-L1表达阳性的NSCLC患者中。4到5周的免疫治疗之后，病灶大小由2.8cm增大至4.2cm，两侧肺部也出现了新的病灶，伴随胸腔积液。同时肝转移病灶也出现增大（5.2cm到6cm）。病人总体情况发生恶化，期间需求输氧治疗，不过免疫疗法依旧继续，没有跟换。然而，2016年3月，病人肺部病灶几乎完全消除，胸腔积液以及肝部病灶也大幅度缓解，到了2017年5月份，病人体内仅有肝部还存在少量残余恶性疾病症状（如图4）。
图4，A,B:2016年1月病人肺部病灶以及肝转移病灶在之前化疗周期结束后；C,D:原发灶和肝转移的进展情况，在Keytruda治疗之后的1个月；E,F:2017年5月份残留物在左侧肺门区域的变化，以及肝转移处的残余
03
K药联合化疗一线治疗肺腺癌
这是一名74岁曾经有过吸烟史的患者，在2017年1月向医院就诊报告重度咳嗽，包括间歇性咯血。初步的胸部X光检查显示右上叶不透明。紧接着2017年3月的胸部CT扫描,显示肺上叶阴影(5.7×4.5cm)并侵犯胸膜,与右侧淋巴结结节。CT引导下活检显示中度分化的腺癌伴随广泛坏死，TTF1阳性，90%细胞中PD-1 +3/3。PET-CT显示了强烈的FDG摄取，右上尖坏死的肺肿块，向胸膜表面延伸至后方和内侧，并且有可能到气管后的区域（6X6cm，SUVmax=18.6），伴随轻微FDG摄取在右肺门及上肩胛淋巴结近厘米（9mm），没有远处转移的证据。因此患者分期为T2bN2M0（IIIA期伴随有限的纵隔淋巴结转移）。
基于以上诊断，2017年4月该患者被给予卡铂/培美曲塞联合Keytruda，4周期的联合治疗方案后，后续单药Keytruda辅助治疗2个周期。在随访中，PET-CT显示肺叶右上部病灶明显减小，FDG摄取明显减小（4.7X3.2cm；SUVmax=2.8）并且治疗期间没有远处转移迹象（如图3）。
图3.a：治疗前，6X6cm，SUVmax=18.6；b：前治疗，轻度FGD摄取，旁侧和门步淋巴结；c：FDG完全溶解，最低外周摄取量SUVmax=2.8；d：治疗后，纵隔右侧肺门淋巴结大小和FGD摄取间隔性地有所增加，SUVmax =4.6
03
K药临床如何使用呢？
1.规格：一种为50mg/瓶的冻干粉剂（For injection），需要注射的时候配置成针剂；另一种规格为100mg/4ml的注射用针剂(Injection)如图5所示。
04
不良反应的认知与管理
有何不良反应？
1）常见毒副反应：疲乏、皮疹、骨肌痛、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、乏力、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲减退、背部疼痛、关节痛、上呼吸道感染、发热等。主要以前四种为主。整体发生率在60%-70%左右。3-4级不良AE发生率为10%。
真实世界：据目前接触的使用几百例患者显示，乏力一定会有，皮疹、骨肌痛发生率也比较高，且部分时段。且对于中国群体来说，使用完短期内出现发热的患者比例偏高，这种情况可以解释为药物激发机体免疫反应释放一些免疫因子引起的非特异性炎症反应。对此我们处理的原则一般是对症退热，在排除感染的情况下密切观察，90%的患者可以安全度过。也有极个别的患者出现长期发热，这一类的患者后期可使用激素退热，且这一类患者后期发生免疫性炎症的比率会增高，要密切注意。但是也可以告诉大家，有不良反应的患者似乎疗效更高点，个人体会。但这个药对血象影响不大，对于骨髓功能很差的患者是个优势。
（2）特殊类型不良反应：要使用免疫治疗的医患朋友对这一条不良AE一定要有认知。发生的机理很简单，opdivo药物进入身体后会激发人体的免疫反应，那我们的免疫细胞在杀伤肿瘤细胞的同时也可能阴差阳错的由于某些机制异常而攻击到正常细胞，而引起自身免疫性炎症。主要常发生的器官有：肺、肝、结肠、甲状腺等内分泌腺体，表现出间质性肺炎、自免性肝炎、结肠炎、甲亢甲减及垂体功能下降。一旦发现，要慎重处理。发生率并不是很高，4%以下。
真实世界：接触的使用PD1的患者确实存在一定比例在使用PD1后产生自免性AE的，一般在使用3周期以后，发生的器官真的很多样化，自身免疫性肺炎比较多，也有肝炎、肾炎、结肠炎、肌炎、甲状腺炎等。早期发现的及时调整用药频次及激素控制，恢复得很好。但是的确出现几例肺部情况很糟的患者，伴发间质肺炎后而急转直下去世的。因此对于下面提及的不良AE的检查及处理方法也要多加注意！
02
不良反应的监察和处理
（1）PD1使用中的定期监察：既往我们已知该药的不良AE，因此在使用过程中我们可以进行相应的监测。方法跟原则如下：在开始使用前以及使用中每1-2月检测一次血常规、肝肾功、甲状腺功能及垂体功能.。患者有新发的肺部不适如咳嗽气喘及时CT检查。注意自己日常的排便及腹部不适情况。肌炎的患者容易CK高，另外，CRP也可以顺带复查，高的患者自免发生的概率很大。除此，血液的全血下降也要考虑自免性原因引起。
（2）不良反应的处理：早期发现，分级处理，对症为辅，激素为主
例举几个常见毒副反应的处理方式见下。在这里也跟大家分享一下一些较难处理患者的AE处理。伴有自免性肺炎的个别患者由于肺部存在肿块也办法阻塞性肺炎时，无论从影像上还是血液检查上都难以分清肺炎类型或是共存，此种情况下，不要迟疑，必要时可激素与经验性抗生素一起上，此类患者的肺部情况会恶化很快，小编对此也是深感无力。
皮肤毒性
消化道毒性
肝脏毒性
肺炎
03
哪些患者不建议使用？
（1）明确的一点是，目前PD1的说明书上没有明确提及禁忌症人群。
（2）但从药物机理及既往试验纳入的人群显示，以下人群要慎重：需要高剂量激素维持治疗的患者如自免疾病的患者或肝移植肾移植类的患者；乙肝DNA拷贝数未控制的患者；HIV的患者；具有严重感染的患者等。
04
免疫治疗整体特点
（1）目前免疫治疗主要放在肿瘤治疗的二线及后线使用，肺癌一线在满足PDL1≥50%的情况下可以使用。不要乱用，这不是神药。
（2）预测免疫治疗目前有两种比较成熟的指标，大家可以通过检测了解自己有效的概率，一个是通过做免疫组化检测PDL1的表达，一个是通过基因检测TMB。前者需要组织，后者只需血液但价格较贵，患者朋友自行安排。
（3）免疫治疗起效较慢，因此直接导致2点情况：1.不能在疾病进展迅猛的情况下企图通过PD1进行压制，要用也要联用；2.不要希冀在使用国内1次后去判断有效无效，无用功且误判。
（4）免疫治疗目前多项研究证明与患者年龄无关，但与体质绝对相关。
（5）免疫治疗使用持续时间，目前很多是以2年为界限，有的也在达到CR后维持2-3周期后停掉，小编觉得有待研究，量力而行。
（6）EGFR突变的患者靶药没有可用的时候，可以使用免疫治疗吗？可以使用，但不推荐使用。此类患者的免疫疗效多次验证不是很理想。
（7）免疫治疗可以和其他治疗联用吗？完全可以，不过注意毒副反应，目前也是发展趋势。与化疗（放在化疗前）、放疗（放在放疗后）、多靶药（阿帕替尼、乐伐替尼、阿昔替尼）、单靶药（这个慎重，间质肺炎发生率很高）、联合贝伐单抗、联合免疫调节剂（IL-2、IL-10等）、联合其他的免疫。疗效增加，但不良AE也增加明显，有待改善。
05
免疫耐药问题及后续治疗
免疫治疗目前也是二线及后线的选择方案之一，耐药后可以与传统治疗相互切换，并不影响。另外，它也有自己独特的耐药机理但目前还没完全研究透彻，具体可详见该篇文章 重磅汇总：PD-1耐药的来龙去脉
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