干货！K药引起的十大不良发应！

PD1在临床使用时间3年余，许多机制及不良反应的发生仍处于探索阶段。这类免疫治疗与其他药物相比还会出现特殊的免疫介导性不良反应，严重者可致死，临床应引起重视。今天，结合PD1单抗K药（pembrolizumab）的不良反应案例报道及FDA药物说明书，小编给大家展示十大K药引起不良反应的真实报道，以及其出现特征和临床处理，警示大家在用PD1时注意防治不良反应发生，并提供临床处理方案参考。

一

K药引起免疫性结肠炎

病情介绍

一位56岁女性晚期NSCLC患者接受了K药+培美曲赛+卡铂治疗三个周期后，出现持续性腹泻，就诊测出艰难梭菌阳性，用甲硝唑抗菌治疗。尽管口服甲硝唑，患者症状加重，出现大量水样间歇性腹泻，最终住院治疗。同时，患者苦诉腹痛、胃口差及体重减轻。

入院当天的生化检查显示患者出现低钾血症、低氯血症、白细胞减少症、贫血和中性粒细胞减少症，提示腹泻继发性脱水。患者遂行静脉给予甲硝唑（500mg/8h）及口服万古霉素（起始125mg/6h，一天后增至500mg/6h）治疗。同时，也给予补钾及静脉输液。尽管积极抗感染，症状仍然加重。CT示广泛性结肠炎及末端回肠炎，此时医生怀疑诱因为K药介导的免疫性结肠炎。

住院第四天，艰难梭菌测试转为阴性。患者接受甲基化波尼松龙（1.5mg/kg/天）静脉给药，随后腹泻次数明显减少，大便逐渐成形。患者腹痛缓解，胃口恢复正常。9天后，患者大便次数为2次/天，出院用口服强的松。30天后，患者大便完全正常，CT下结肠炎及回肠炎已完全吸收。

图A及B为甲基化波尼松龙治疗前的广泛性结肠炎及回肠炎。图C及D为患者经激素治疗，出院30天后结肠炎及回肠炎完全消失。

上图为患者住院期间的每日大便次数：使用波尼松龙后，腹泻次数明显减少

本案例同时出现艰难梭菌感染及免疫性结肠炎，原作者也怀疑细菌感染是否诱导或加剧了免疫性结肠炎的发生。临床上，当患者使用PD1出现腹泻腹痛症状时，因引起重视，除了考虑是否细菌感染，也应想到免疫治疗所引起的副反应，及早处理。

总结

K药治疗引起免疫性结肠炎的发生率为1.7%,包括2级结肠炎（0.4%）、3级（1.1%）及4级（＜0.1%）。在NSCLC患者中，结肠炎发生率为1.9%。

治疗方面，首先必须先排除细菌性结肠炎。1-2级的免疫性结肠炎引起腹泻可以用对症治疗（补液、调整饮食、洛哌丁胺），加上口服布地奈德。3-4级的腹泻（＞7次每天）用系统性皮质类固醇激素（静脉给药序贯口服）治疗。若用激素后复发，可用TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）治疗。

二

K药引起皮肤不良反应

病情介绍

一位54岁男性患者在诊断为晚期黑色素瘤后，接受K药治疗（2mg/kg，每3周），既往没有自身免疫性疾病的病史。治疗两个月后，PET评估为部分缓解，皮下组织、肺、肝、肠系膜、后腹膜和骨骼的转移灶的大小和数目减少。但三个月后，病人出现了2级免疫介导的结肠炎，并接受了强的松和布地奈德的治疗。在接受了第七周期K药治疗后出现了胆囊炎并接受了胆囊切除术，在围手术期K药和布地奈德停药，没有接受新的药物。

但在最后一次接受K药治疗近两个半月后(首剂K药7个月后)，病人出现了红斑和水肿性丘疹，在他的背、胸、侧臂、大腿和腹部聚集成斑块。

K药引起的狼疮样皮肤反应

相关的实验室检查都是正常的，对背部和手臂皮肤进行活检显示为界面反应（interface reaction），在真皮-表皮交界处发现淋巴细胞，和角化不良细胞，观察到血管周围和滤泡周围淋巴细胞炎症和罕见的嗜酸性粒细胞。但PAS染色不显示基底膜增厚，阿利新蓝染色显示黏液性基底物质略有增加。

活检皮肤染色（苏木精-伊红染色）

根据这些特征综合评估为狼疮样药物反应。随后病人停用K药，而这些症状也在不外用类固醇或其他外用药物的情况下消退。

总结

PD单抗通过影响外周组织中的T细胞活性来干扰自身免疫，因此引起的皮肤反应常常与自身免疫性疾病引起的皮肤病具有相同特征，总体而言，pd-1抑制剂引起的皮肤病性皮疹和瘙痒的发生率在20-49%之间，最常见的免疫介导的皮肤反应是苔藓样反应、白癜风、湿疹和瘙痒。而大疱性类天疱疮、斑秃和中毒性表皮坏死松解症也有报道。

这个病人停用K药近两个半月出现了狼疮样的皮疹，这也提示，免疫相关性皮肤反应是可能在停药后出现的，并且有趣的是，即使在停止治疗后，仍能观察到免疫抑制剂治疗产生的持续抗肿瘤反应。

三

K药引起急性肾损伤

病情介绍

这是一位70岁的男性肺癌患者，既往有外周动脉疾病、非ST抬高型心肌梗死冠心病病病史。 在确诊为晚期肺腺癌后，接受了K药治疗，并表现出肿瘤缓解。但同时出现了急性肾功能不全。

在送往医院后，发现有严重低血压，收缩压在50-70mmHg之间，并有疲劳、虚弱症状。完善了相关检查，血清肌钙蛋白为2.8ng/mL，血肌酐为7.2mg/dL，血尿素氮为78 mg/dL，血清碳酸氢盐水平为21 mmol/L，钠钾均在正常范围内。他的基线血清肌酐通常在1-1.2mg/dL之间，没有蛋白尿。随后给予30 mL/kg的液体复苏，检测血清皮质醇水平为1.4g/dL(正常范围>10.99g/dL)。心脏超声显示心脏功能急性下降，射血分数由55-60%下降至35%，但没有出现室壁运动异常、右心应变或心脏填塞的迹象。随后停用了氯沙坦。肾脏超声检查未显示肾积水。因为病人服用了他汀类药物，肌酸磷酸激酶水平为277 U/L(正常范围<171 U/L)；尿蛋白与肌酐比值为0.06g，提示有游离肌红蛋白；尿常规分析中，仅提示血1+，没有其他活性沉淀物；计算出的尿素(FEUrea)排泄量为46%，提示ATN/肾脏疾病。

在进行大剂量皮质类固醇治疗后，72小时内，患者的血清肌酐从7.2降至1.3 mg/dL，症状迅速得到缓解，考虑到K药停药、皮质类固醇激素治疗后，症状迅速改善，患者没有进行肾活检，也没有再次接受免疫检查点抑制剂治疗。

急性肾损伤患者血清肌酐(mg/dL，黑色线条)和血小板(n/L，红色线条)的变化

总结

根据相关报道，免疫抑制剂引起的急性肾损伤(AKI)的发生率因使用的免疫抑制剂不同和发生的类型不同而有很大差异，大约为2% --13.9%，通常表现为自身免疫性肾小球疾病或非特异性急性肾小管间质性肾炎，其他还包括包括血栓性微血管病（TMA）、微小病变性肾病、免疫复合物肾小球肾炎和免疫检查点抑制剂引起的药物性狼疮肾，值得临床关注。

四

K药引起糖尿病

病情介绍

这是一位66岁男性患者，在确诊为晚期非小细胞肺癌后，接受了K药（2mg/kg,每三周）治疗，既往无糖尿病史。在接受K药治疗后，CT提示左下肺病灶变小。但在第三次接受K药治疗后，出现了疲劳、多尿、多汗的症状。

去医院就诊后，根据实验室检查，发现血糖急剧升高，综合诊断为酮症酸中毒，血检提示缺乏内源性胰岛素，胰岛细胞和胰岛素自身抗体检测阴性，谷氨酸脱羧酶65抗体轻度阳性。随后接受了胰岛素治疗，在血糖稳定后，继续接受K药治疗，症状保持稳定。

K药治疗前后血糖水平变化情况

K药治疗前后胸部CT变化情况

总结

自身免疫性糖尿病是一种罕见的由免疫抑制剂引起的潜在危及生命的并发症，发生率约为0.1%–0.9%，但值得临床重视。在12例报告的免疫抑制剂引起的1型糖尿病(T1d)病例中，有3例发生在非小细胞肺癌。发生时间也有很大差异，从K药治疗后1周至12个月不等，大多数为糖尿病酮症酸中毒患者。使用全身免疫抑制治疗是否能恢复胰岛细胞功能尚不清楚，但一般可通过使用胰岛素控制。

五

K药引起的神经肌肉毒性

案例介绍

患者为一位83岁的中国女性，诊断为肾盂转移性尿路上皮癌，在2015年6月出现血尿后，检查发现左肾肿瘤增大和新发肺结节，该病人既往没有任何自身免疫性疾病史。随后接受K药治疗（治疗剂量为200mg,每3周一次），首剂后出现了甲亢，在医生评估后于继续接受K药治疗。病人随后在第2周期的第9天出现新的1级局灶性疼痛，但临床检查仅提示左侧髂骨后区轻度压痛，X线平片无异常后予止痛药治疗，当时没有检测肌酸激酶(CK)水平。

在下一次检查中，出现了不对称的近端肌无力和双侧上睑下垂，但没有出现咳嗽或呼吸困难，也没有疲劳，皮疹等症状。肌电图显示多相小幅度运动单位电位，早期征象与肌炎一致，但患者及家属拒绝肌肉活检。实验室检查发现CK水平升高至9902U/L(正常范围[NR]20-300)，予静脉注射甲强龙(MP2mg/kg/d）治疗。检查发现抗核抗体呈阳性（在1：320），而肌炎相关抗体和肌炎特异性自身抗体阴性。根据结果综合诊断为K药导致的多发性肌炎（polymyositis,PM）。

随后甲强龙冲击剂量升至500 mg/d，连续3天，CK水平迅速改善(9902至923 U/L，第5天)。但上睑下垂和近端肌无力症状并没有改善。入院第3天，患者出现室上性心动过速并伴有多个房性早搏，检查发现肌钙蛋白I峰值为1.590毫克/升、N端脑钠肽达到35,000 pg/mL (NR 0-222)、超声心动图显示射血分数保持在60%、肺动脉造影未显示任何肺栓塞，仅显示肺充血征象。随后予美托洛尔50 mg控制心率，每日3次，

在大剂量糖皮质激素冲击后，患者继续静脉滴注氢化可的松50 mg /8小时，第6-10开始加入免疫球蛋白（IVIG0，4 g/kg/d，共5天）治疗。但病情未控制住，发展为失代偿性呼吸酸中毒，接受双水平气道正压通气（BiPAP），但不幸的是，病情持续恶化，呼吸衰竭加重，最终于2016年1月9日去世。

患者的CK水平变化情况

总结

神经肌肉毒性是PD1常见的一种不良反应。这里简单介绍1个分析性研究结果。

一项来自美国Annette Johansen教授团队，他们分析了86例患者进行发生神经肌肉毒性患者的临床特征表现的分析报道。看一下整体的特征。

临床特征方面：汇总了86例患者发生不良反应时的常见症状，主要包括四肢虚弱(n = 67, 78%)，动眼神经症状(n = 41，48%)，呼吸系统症状(n = 3743%)，延髓症状(n = 31,36%)，肌肉疼痛(n = 25,29%)，头部下垂(n = 14，16%)，感觉症状(n = 13, 15%)。

处理方式和结果方面：78例(92%)在治疗过程中使用皮质类固醇激素，其中41例进行了静脉用药，占53%。33例（39%）的患者初始进行了免疫球蛋白的静脉治疗。23例(27%)患者接受过至少一次的血浆置换。12人(14%)接受了其他的免疫抑制剂药物的治疗(英夫利昔单抗，n = 5;利妥昔单抗，n = 2;霉酚酸盐，n = 2;非甾体类抗炎药物,n = 1). 67例(79%)患者经治疗处理后症状恢复或有好转。但29人(34%)已明确登记发生死亡。死亡率有些惊人，当然这其中原因多样化，除了直接导致死亡，也包含神经肌肉毒性对身体病情的雪上加霜。

因此，在使用PD1单抗出现以上相似症状配合异常指标如CK改变的患者朋友，应积极进行神经肌肉毒性的排查，及早干预，降低由此增加的死亡恶性事件的发生。

六

K药引起间质性肺炎

患者为73岁日本老年男性，因十天前呼吸急促和发热(38.5度)至医院就诊，并因疑似肺炎接受口服环丙沙星及头孢呋辛治疗，X线显示右上肺有肺泡浸润。仔细询问病史后，发现有复发性转移性黑色素瘤病史，30多年前诊断为黑色素瘤，并接受局部切除治疗，8年前复发，并再次接受局部切除、腋窝淋巴结清扫、部分肝切除、局部放射治疗。近期复查时在PET-CT上发现了一个肾上腺肿块。随后接受了三个疗程的ipilimumab（伊匹单抗）治疗，但由于病情进展，他在入院四个月前方案调整为K药（帕博丽珠单抗）治疗，并于入院两周前接受了最后一次K药治疗。

入院完善相关检查，病人体温为38.2度，血氧饱和度为93%，无呼吸窘迫症状，但右肺呼吸音变弱，并有粗湿罗音；实验室检查除低钠血症（128 mmole/L）外，无异常发现；CT发现右肺上叶实变：

入院CT发现右肺上叶实变

患者随后接受抗感染治疗，但症状没有改善。相关的病原微生物检查均未发现异常。病理活检证实为机化性肺炎。病人随后接受了激素治疗（iv，氢化可的松，100mg,tid)，发热和呼吸症状迅速改善。3个月后再次做CT检查也发现肺部浸润症状明显改善：

激素治疗3个月后CT检查发现肺部浸润症状明显改善

总结

研究荟萃分析结果显示，PD1抑制剂所致免疫相关肺炎总发生率为2.7%(95%CI：1.9%～3.6%)，其中3级及以上的免疫相关肺炎发生率为0.8%(95%Cl：0.4％-1.2%)。另外，FDA批准K药治疗晚期NSCLC的研究显示，哮喘或慢阻肺基础疾病(5.4% : 3.1%)以及既往接受过胸部放疗的患者(6.0% : 2.6%)更容易发生免疫相关性肺炎。

治疗方面，对于1-2级免疫相关性肺炎，暂停免疫治疗药物，根据病情酌情考虑口服泼尼松治疗。对于3～4级免疫相关性肺炎，建议患者立即入院，停止免疫治疗，并给予静脉甲泼尼龙1～2Mg/kg/d治疗，同时辅以积极支持治疗，包括输液，吸氧以及必要时抗生素治疗，同时考虑进一步影像学或有创检查的鉴别诊断，排除感染以及肿瘤进展。48 h后，如果患者症状没有改善，可以加用英夫利昔单抗(类克)5 mg／kg静脉输液治疗或使用环磷酰胺。激素冲击后，序贯静脉或口服激素继续治疗，疗程并无统一意见，建议超过6周缓慢减量。对于激素减量或停用的复发病例，可考虑加用吗替麦考酚酯500～1 000 mg，1次／12 h治疗。

七

K药引起免疫性甲状腺炎继发I型糖尿病

病情介绍

52岁男性晚期黑色素瘤患者服用K药2mg/kg/3周治疗。第2个治疗周期后，患者生化检查发现TSH（促甲状腺激素）下降，为0.09（参考范围0.27-4.2Mu/L），于是密切观察甲功，并在K药使用第五个周期时发现患者有明显的原发性甲状腺功能减退，且TPO抗体为阴性，临床认为是K药治疗介导的免疫性甲状腺炎。因此，患者开始服用左旋甲状腺素125μg/天对症治疗。

该患者既往无2型糖尿病家族史，但在一次查体时，出现脱水症状及状态偏差。当时患者无发热，心率110次/分，呼吸率26次/分，氧饱和度99%，血压178/98mmHg。血象显示，患者血糖（38.6mmol/L）及血酮（4.9mmol/L）都升高，诊为中毒糖尿病酮症酸中毒。C肽及胰岛素水平降低提示I型糖尿病。经积极对症处理后，患者逐渐恢复，接着开始使用基础胰岛素+口服二甲双胍治疗。

基于患者既往对K药治疗的疗效满意，患者继续使用K药。用药期间，糖尿病及甲减控制稳定，胰岛素及左旋甲状腺素的每日剂量为0.8单位/kg及175μg。

总结

1.META分析研究中，甲状腺功能紊乱（包括甲亢/甲减）的发生在免疫治疗介导内分泌疾病中最常见，其次为垂体炎。其中，甲减的发生率为8.5%，包括2级（6.2%）及3级（0.1%），中位发生时间为3.5个月。同为内分泌不良反应的I型糖尿病，发生率为0.2%，中位发生时间为6周。本案例患者同时出现了甲减及糖尿病的发生。

2.目前，尚无皮质类固醇激素可以逆转内分泌不良反应的发生。因此，服用PD1时必须紧密观察患者甲功及血糖。一旦出现内分泌不良反应，应给予对症处理，补充甲状腺或用胰岛素。FDA说明书建议3-4级AE应立即停止K药使用。

3.很多案例显示，患者可能同时伴发多种器官的免疫炎症。该案例就是在甲减后继发I型糖尿病。除此，我们还看到使用K药后出现垂体炎伴发葡萄膜炎。使用K药后出现肾上腺功能不足伴发心脏压塞。因此在出现内分泌腺体轴（垂体、甲状腺、肾上腺）的免疫炎症后一定要多注意其他器官炎症的发生。

八

免疫性心肌炎

案例介绍

病人73岁男性，具有50年吸烟史，确诊为晚期非小细胞肺癌，伴骨及肺内多发转移。首先进行了贝伐单抗+培美曲赛+顺铂的治疗，PR疗效。后采用贝伐单抗+培美曲赛进行维持治疗。在维持7个周期后，患者复查提示病情发生了进展。此次入院，医生对患者组织进行了免疫组化检测，显示肿瘤组织PDL1表达＞95%。因此给予了K药 (200 mg)的二线用药。在用药后14天患者出现昏厥和全身乏力。他既往并没有心血管疾病史。生命体指标:体温36.5℃、血压87/34mmHg、心率每分钟30次、氧饱和度是98%。心电图显示完全房室传导阻滞，具有广泛的QRS波复合体(图1)。实验室检测肌钙蛋白阳性，并显示肌酸激酶(CK)升高，同时转氨酶水平(表)。心动超声提示患者具有完好的左心室收缩功能，射血分数(EF)70%，无典型的急性心肌炎引起的心肌水肿。胸透未见心衰征象。冠状动脉造影没有显示任何明显的狭窄。虽然没有发现HBV/HCV病毒感染，但是入院后经皮肝活检显示界面性肝炎、肝坏死炎症和与肝炎相一致的嗜酸体的发现。最终患者被诊断为急性肝炎、K药引起的心肌炎伴发的完全性房室阻滞。

随后患者接受了高剂量糖皮质激素治疗(静脉注射)，甲基强的松龙，1000毫克/天，持续3天)，同时植入临时起搏器。病人完全房室传导阻滞的症状持续5天。后续也植入永久性起搏器。在高剂量糖皮质激素治疗后，患者的CK及转氨酶水平正常化。

九

K药引起超进展

其实超进展不能算作不良反应，但是确实比AE更需临床关注的事件。超进展即在使用完免疫药物后出现病情的快速进展，预后相当不好，发生率在8%左右。目前的机制尚不明确。与高龄、特殊基因突变、肿瘤负荷等密切相关。看一下下面的案例。

患者76岁老年男性，确诊为左肺腺癌，伴左侧胸腔积液。EGFR和ALK无突变，PDL1表达23%。患者首先接受了TP+贝伐单抗的治疗，但是患者很快出现了皮疹并蔓延全身，肿瘤也从1.0增大到1.3cm，伴随体质的下降，ECOG0降到1分。于是医生决定给他使用免疫治疗，pembrolizumab 200mg，注射完后，病人开始经历一个渐进的过程，一开始为食欲不振、腹胀，随后转为整体情况的恶化。在K药用药后的第13天，增强CT显示肝转移的进展。腹水增多，腹腔广泛播散腹腔播散。病人于K药使用完的第14天因呼吸衰竭突发死亡。尸检显示全身的广泛转移，起源于左下叶，肺，左胸膜，肝脏，肾上腺，肾脏，胰腺，胃，小肠，结肠，骨头，骨髓和双侧肺门淋巴结病变，腹膜播散。

由于目前的机制尚不明确，临床很难规避，在这里总结一下已经比较确定会大概率诱导超进展的人群：MDM2家族扩增、DNMT3A突变、11q13染色体扩增的患者必须避开。

十

K药引起免疫介导肝炎致死

案例介绍

2016年12月23日，一名60岁男性肝癌患者出现黄尿和眼睛疲劳，厌食7天住院治疗。入院后，发现患者因胃大部切除术有胃溃疡病史，并且记录了酒精摄入量和中草药摄入量。临床检查显示皮肤和巩膜黄疸，既往2012年5月接受了右肝切除术。直到2015年12月患者因咯血入院， CT扫描显示多个肺结节，诊断为患有晚期肝细胞癌双肺转移，于是接受索拉非尼治疗（400mg，PO bid），治疗时间为9个月。 2016年10月，CT扫描显示肺结节增大，最大淋巴结大小为2.9* 1.4厘米（图1）,因疾病进展，停止索拉非尼治疗。患者选择了Keytauda治疗。在pembrolizumab治疗开始前，血项检查显示肝功能正常。2016年11月3日，也就是在接受keytruda治疗第二个疗程治疗之前，检查显示肝功能异常，因此患者接受了保肝治疗，后因肝损伤进一步恶化，转到了南昌大学第一附属医院，延迟了pembrolizumab治疗。

2016年11月23日，肝功能显示ALT升到1269U/L，AST为1193 U/L,，总胆红素（TBil）在49.8mmol/，直接胆红素（DBil）在31.7mmol/L。肺部CT扫描显示肺部转移性病变减少。最大病变大小为1.2cm*0.7cm（图2），

在这次肝损伤之前，除了使用了K药外，患者还接受了索拉非尼治疗。然而，在索拉非尼治疗的9个月中，患者在长期随访期间未显示肝损伤的迹象。我们认为，在pembrolizumab给药3周后，排除病毒性肝炎，自身免疫性疾病，代谢性肝病和其他药物性肝损伤后，免疫相关性肝炎引起严重肝损伤。表明pembrolizumab引起免疫介导的肝炎。

入院后4天检测到皮疹，局部使用皮质类固醇霜，4天后皮疹消退

2016年12月6日肝功能检查显示肝保护治疗后ALT 256 U / L，AST 466 U / L，TBil 214.7 mmol / L和DBil 169.3umol / L。因此，除了保肝治疗外，患者接受了泼尼松（2.0mg / kg / d）治疗pembrolizumab引起的副作用。经过糖皮质激素治疗7天后，肝功能检查显示ALT 269 U / L ，AST 236 U / L，TBil显着增加，为381.3 mmol / L，DBil为259.8 mmol / L。肝脏保护和泼尼松治疗无法逆转肝脏损伤，肝脏功能障碍进展为肝功能衰竭。

尽管进行了人工肝（等离子体交换）治疗，但他的肝功能也没有改善。2017年1月22日，患者死于急性肝功能衰竭。

总结

这个案例为一名60岁的晚期肺转移的肝癌患者在接受pembrolizumab治疗1个疗程后，肺部病灶缩小，在排除其他病因和药物引起的副作用后被诊断为pembrolizumab诱导的免疫相关性肝炎。影响评估（表1）导致严重肝功能受损，进而引起肝衰竭的案例。希望引起临床医生以及肝癌患者的注意。

以此文列举的十大K药引起的AE案例的具体过程及处理，为临床及时发现、甄别及正确处理免疫AE提供素材参考。药，解其用法是一方面，但更要知其毒性，方能应用得当。

参考文献：

1. Khawla Abu Samra et al. A case of bilateral uveitis and papillitis in a patient treated with pembrolizumab.2016

2. Cheng Zhou et al. Pembrolizumab-Induced ImmuneMediated Colitis in a Patient with Concurrent Clostridium Difficile Infection.2019

3. Osamah A Hakami et al.A case of pembrolizumab-induced severe DKA and hypothyroidism in a patient with metastatic melanoma.2019

4.Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: an immune-related adverse event

associated with anti-PD-1 therapy

5.Acute Kidney Injury after Pembrolizumab-Induced Adrenalitis and Adrenal Insufficiency

6.Diabetic Ketoacidosis as an Immune-related Adverse Event from Pembrolizumab in Non–Small Cell Lung Cancer

7.Complete Atrioventricular Block Associated with Pembrolizumab-induced Acute Myocarditis:The Need for Close Cardiac Monitoring

8.Acuteliver failure caused by pembrolizumab in a patient with pulmonary metastaticliver cancer：Acase report

9. A case of pulmonary adenocarcinoma showing rapid progression of peritoneal dissemination after immune checkpoint inhibitor therapy