肝癌最全总结：七大单药方案+五大联合方案+四大布局！
晚期肝癌今年的治疗突飞猛进，国产、海外药物齐发力，为沉寂多年的肝癌治疗打开了新的庞大的治疗局面，可用药物迅速增多。靶向治疗方面，乐伐替尼除了获批的一线治疗，二线/三线治疗都能获益；多种TKI序贯治疗的长生存期公布等等。免疫治疗方面，有成功也有失败，免疫联合逐渐成为主流趋势。
单药方案
1.索拉非尼：一线地位稳固，耐药后如何序贯最佳待研究
根据SHARP试验的结果，索拉非尼对比安慰剂延长生存期（10.7月vs7.9月），索拉非尼获批用于一线治疗肝细胞癌（HCC），并且至今一线治疗地位稳固。不过大部分的HCC患者终究会遇到索拉非尼耐药的问题，因此索拉非尼序贯后续治疗成为研究重点。
RESORCE研究招募了573例索拉非尼进展的肝癌患者，2：1分为瑞戈非尼组合安慰剂组。结果显示，OS延长（10.6月vs7.8月），死亡风险下降了38%，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达到26月。
瑞戈非尼的RESORCE研究纳入的患者均为Child-Pugh A级肝功能较好的患者。对于Child-Pugh B/C级、肿瘤占位＞50%的患者，亟需更多的序贯方案。2019 ASCO上，我国台湾学者报告了一项单中心研究。这项研究纳入70例HCC患者。这些患者病情都较为复杂，其中肿瘤占位＞50%的患者为40%，Child-Pugh-B/C分别占30.0%、21.4%，门静脉大血管浸润者占34.3%。58.6%为HBV阳性，18.6%为HCV阳性，65.7%的患者接受过索拉非尼治疗，57.1%的患者接受过PD-1治疗。入组所有的患者均口服仑伐替尼（10 mg/d）。
结果显示，在51例可评估疗效的患者中，1例（2%）患者CR，21例（41%）患者PR，23例（45%）患者SD，6例（12%）患者PD，ORR为43%，DCR为88%。所有患者的中位PFS为5.3个月，OS为8.5个月。
基于上述结果，研究者认为对于Child-Pugh- B/C或肿瘤占位＞50%的患者，仑伐替尼二线治疗患者仍可获益。
2.乐伐替尼：一线新选择，同时也可用于二/三线
在2017年CSCO会上报道的REFLECT研究，乐伐替尼以亮眼的结果击败多年来的唯一靶药索拉菲尼。乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到非劣效结果（13.6月vs12.3月），中位PFS延长（7.4月vs3.7月），ORR提升近三倍（24.1%vs9.2%）。由此获得FDA的上市批准以及CSCO、NCCN、ESMO等各大国际指南的推荐。然而考虑到经济因素、药物普及度等原因，很多肝癌患者将乐伐替尼作为二线治疗选择。
除了上述的乐伐替尼二线治疗肝功能差的HCC患者，有效率达到43%之外。日本的一项回顾性研究同样证实了乐伐替尼在二线/三线的临床获益。31例患者予索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗，49例患者予索拉非尼-乐伐替尼序贯治疗。
总体患者中，乐伐替尼的客观有效率为36.8%，疾病控制率为82.9%。总体患者的1年、2年、3年OS率分别为87.7%、63.3%和57.2%，预测中位OS为46.4个月。并且“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”序贯治疗与“索拉非尼-乐伐替尼”序贯治疗的OS无显著差异：预测中位OS分别为46.4月VS49.2月。
3.瑞戈非尼：二线治疗进医保，联合免疫进军一线
根据RESORCE研究结果，瑞戈非尼成为首个肝癌的二线标准治疗，2018CSCO指南将瑞戈非尼的二线治疗作为Ⅰ级专家推荐、1A类证据，推荐级别和证据等级均靠前。
瑞戈非尼二线治疗地位明确，能否突破一线治疗？临床前研究显示，瑞戈非尼联合PD1显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。因此研究者正在开展一项瑞戈非尼联合K药一线治疗HCC的临床试验，期待结果爆出。
4.卡博替尼：二线可选用药，对HBV+“情有独钟”，正在探索联合方案
2019年1月，FDA批准卡博替尼二线治疗肝癌。不过到目前为止，卡博替尼在肝癌领域再未出现重大突破。这项获批基于CELESTIALⅢ期试验，试验招募了经治的肝细胞癌患者，按2：1分为卡博替尼组和安慰剂组，卡博替尼对比安慰剂，延长了中位OS（10.2月vs8.0月）和 中位PFS（5.2月vs1.9月），降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。
亚组分析卡博替尼对HBV+患者的疗效，发现卡博替尼显著延长OS（9.7月vs6.1月）和PFS（4.4月vs1.8月），降低HBV相关肝癌患者31%的死亡率和69%的疾病进展风险。
5.雷莫芦单抗：专用于高AFP肝癌患者，
雷莫芦单抗在肝癌研究的更新数据不多，最成功的莫过于REACH-2试验。REACH-2试验是雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗AFP≥400ng / mL的肝癌患者的试验。结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9%vs38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月vs7.3月，2.8月vs1.6月。
将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400 ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）。REACH-2试验首次发现肝癌的生物标志物：AFP≥400 ng/m，并取得阳性结果！
6.阿帕替尼：后线可试，一线研究结果尚佳
阿帕替尼在肝癌尚未获批，但研究从未停止。Ⅰ期试验中，阿帕替尼治疗肝细胞癌的疾病控制率达100%，Ⅱ期试验中，阿帕替尼 850 mg/qd或750 mg/qd一线治疗肝细胞癌，两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月。850 mg组DCR为48.57％，750毫克组DCR为37.25％。患者对阿帕替尼耐受良好，对于进一步的临床试验，850 mg/qd 或750 mg/qd均是推荐研究剂量。阿帕替尼对比安慰剂治疗经治肝细胞癌患者的Ⅲ期试验正在开展，期待结果公布。
7.PD1单药O/K二线获批，继续挑战一线，成绩尚可
目前免疫在肝癌二线治疗中，O药和K药均已获批。在Checkmate040试验中，O药二线治疗的ORR为16%-19%，二线治疗的中位OS分别为15.6月（扩展组）和15个月（递增组）。
K药同样获批用于经治的肝细胞癌患者，但根据最新的KEYNOTE-240研究结果，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点，试验失败。最新2019ESMO肝癌指南中O药、K药二线治疗HCC的证据等级仅为ⅢB类。
今年的ESMO大会上公布了O药一线挑战晚期肝癌CheckMate459研究结果，该研究纳入了未经治的晚期肝癌患者，随机分为PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）组或索拉非尼组。
结果显示，O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月（16.4个月 vs 14.7个月，P=0.0752），虽未达到预设的P值，但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益，意义非凡。
无论是1年或2年生存率，O药都优于索拉（60% vs 55%，37% vs 33%）。在一线对比索拉中，O药的生存获益趋势其实比仑伐替尼更大（O药HR=0.85，仑伐HR=0.92），当然这也只是间接对比。
无论PDL1表达如何，O药都能延长中位OS，PDL1阴性（＜1%）的OS对比为16.7 vs 15.2个月，PDL1阳性（≥1%）为16.1 vs 8.6个月。另外，疗效上O药也优于索拉。O药的ORR（客观有效率）为15%，索拉为7%，其中O药组还观察到4%的完全缓解CR。
联合方案
1.阿特朱单抗联合贝伐单抗
在今年的ESMO年会上公布了国际多中心、开放标签的Ⅰb期试验（GO30140）结果。在一项1b期研究中纳入未经治的晚期肝癌患者，使用PDL1单抗T药（阿替利珠单抗）±贝伐单抗进行治疗，分为A臂（阿替利珠+贝伐）和F臂（阿替利珠+贝伐vs阿替利珠）。
之前Arm A单臂的结果显示 ORR达到36%，其中CR率为12%。表明阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗有望成为不可切除HCC患者的一线治疗选择。
关键次要研究终点中位总体生存（OS）达到了17.1个月（未成熟），无进展生存（PFS）为7.3个月。
这次报道了F臂的主要终点PFS，阿替利珠加入贝伐后显著提升，为5.6 vs 3.4个月（P=0.01）。免疫联合抗血管或是晚期肝癌一线治疗的未来发展趋势。相较于Tecentriq®单药治疗，Tecentriq®与安维汀®联合用药使疾病恶化或死亡的风险降低45%。
安全性结果：T+A方案普遍耐受性良好，除阿特珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知安全性事件外，没有发现新的安全性问题。3～4级治疗相关不良事件（AE）占39%，最常见的AE为：蛋白尿（37%）、食欲减退（35%）和疲劳（28%）。
基于I期数据，美国FDA已经授予阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合方案用于晚期或转移性HCC一线治疗的突破性疗法认定，因此阿特珠单抗联合贝伐珠单抗也一度成为晚期肝癌一线治疗前景方案。
2.K药联合仑伐替尼
今年7月份，默沙东（MSD）和卫材（Eisai）联合宣布，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab）与Lenvima（lenvatinib）组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。此次肝癌免疫+靶向组合疗法获BTD，基于1b期试验KEYNOTE-524/Study116的最新研究结果。免疫+靶向组合疗法有望将患者的ORR提升到一个新的水平。
仑伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为44.8％，与REFLECT试验的仑伐替尼组（24.1％; Kudo M.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE），PFS 9.7个月，OS 20.4个月。
3.卡瑞利珠单抗联合化疗
未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。在数据收集截止时，61.7%的BTC患者仍在接受研究药物治疗。32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。
4.PD1联合阿帕替尼
SHR-1210（卡瑞利珠单抗）是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，SHR-1210联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，于2018年10月发表于临床肿瘤学杂志上。试验招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。
5.O+Y双免联合
百时美施贵宝（BMS）官网宣布，FDA已经接受PD1单抗O药（欧狄沃，Nivolumab）联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受过索拉非尼进展的晚期肝癌患者。FDA同时授予该申请优先审查资格，预计审批结论日期是2020年3月10日。
该申请是基于CheckMate040的1/2期的研究结果，CheckMate 040是旨在评估O药或者以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性。研究根据O药和伊匹剂量的不同，共分为3组。
经过至少28个月的随访时间，由独立委员会评估的总体ORR达到31%，包括5%的完全缓解CR。A,B,C组的ORR分别为32%、27%和29%。中位DOR（缓解持续时间）分别为17.5、22.2及16.6个月。
生存期方面，最长的中位OS为22.8个月，A、B和C组的中位OS分别为22.8、12.5和12.7个月，2年OS率分别为48%、30%和42%。
总结数据如下。
客观缓解率 (ORR) 达31%，中位缓解持续时间 (mDoR) 为17.5个月
最长中位总生存期 (mOS) 达22.8个月，30个月总生存率高达44%
无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解
该组合的安全性可控，未观察到新的不良反应。
双免疫组合有望为肝癌二线提供强而有力的治疗方案。
总结
肝癌一线，单药方面，靶向还是常规选择；联合方案疗效甚佳，成为未来趋势，PD1是联合方案中的必备。
肝癌二线，一线耐药后二线如何选药有多种选择。双免一枝独秀，有效率最高。
整体布局来看，单药靶向+二线单药靶向或PD1，是传统；新的布局趋势包括：（1）一线联合+二线靶 （2）一线单靶+二线双免 （3）一线联合+二线双免。哪种方式对患者OS最大，未知尚需探索。
参考文献：
Complete Response to the Combination of Pembrolizumab and Sorafenib for Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Case Report