JCO杂志新爆 | 肝胆肿瘤再现新靶药，DCR达53%，FGFR靶药围攻肝胆

2019ASCO公布了一项FGFR4抑制剂H3B-6527治疗肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）的早期临床结果，Ⅰ期试验结果显示耐受性良好，疾病控制率达53%，结果同时发表在JCO杂志。肝胆肿瘤再现新靶点：FGF19-FGFR4信号通路。目前FGFR抑制剂已上市一款：(Erdafitinib，厄达替尼)，用于治疗FGFR3或FGFR2突变的膀胱癌。除此之外看看还有哪些FGFR抑制剂在肝胆肿瘤大显身手。

HCC是一种复杂性和异质性很强的肿瘤类型。FGF19-FGFR4的信号通路异常是导致癌症发生的一个重要原因。FGF19通过与它的受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。一部分HCC患者中FGF19基因出现扩增，导致FGF19-FGFR4信号通路被异常激活。在小鼠模型中，过度表达FGF19会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗HCC的潜在靶点。

H3B-6527是H3Biomedicine公司开发的一种可口服的，有选择性的FGFR4强力抑制剂。该Ⅰ期试验招募了37例经治的HCC/ICC患者，每日口服H3B-6527,21天为一周期。其中23例患者进入剂量递增组，14例进入剂量扩展组。研究人员评估了毒性、药代动力学和药效学。

结果显示，17例患者中2例患者部分缓解，另7例患者治疗至少5个月达到疾病稳定，DCR为53%。安全性上，H3B-6527没有剂量限制毒性，没有出现≥3级治疗相关不良反应，最常见的不良反应为腹泻、恶心和呕吐。基于此，H3B-6527的推荐II期剂量为1000 mg，每日一次。

其他FGFR抑制剂在肝胆肿瘤的研究结果

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BLU-554新药治疗肝癌，后线控制率达68%

BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。

这优异的数据，符合BLU-554药物原理，BLU-554初步实现了对肝癌的FGFR靶向治疗，对肝癌的治疗有重要意义。值得一提的是，这是大部分患者为2线或多线后的治疗数据，一线使用可能效果更佳。

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Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率为83.6%！

Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。

试验的次要研究终点为潜在性患者（6个周期前完成或停止治疗的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

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Pemigatinib治疗胆管癌，疾病控制率为85%

Pemigatinib是针对FGFR1-3的小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的瘤种的优异疗效和安全性。

Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期临床研究FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib（INCB54828）针对至少经历过一次治疗失败，晚期胆管癌患者的治疗效果。

试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF / FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF / FGFR遗传改变，18例患者）。

队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。

队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。

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TAS-120治疗胆管癌DCR达79%

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。

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BGJ398治疗胆管癌控制率高达83%

II期临床试验中，纳入61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者（48人）。如果单独计算FGFR2融合突变的病友，有效率为18.8%；控制率为83.3%。

展望

虽然目前的FGFR抑制剂中，只有厄达替尼获批上市，用于治疗膀胱癌，但肝胆肿瘤的FGFR靶向研究前景无限。Martin E. Gutierrez教授接受采访表示，HCC和ICC患者FGFR异常的发生率有7%-10%，比例很高。H3B-6527的Ⅰ期试验耐受性良好，有初步的临床疗效，计划开展扩大样本量的Ⅱ期试验，并且已经开展FGFR抑制剂联合联合检查点抑制剂的研究，结果没有发现额外的毒副反应。

文献参考

1.https://www.targetedonc.com/news/investigational-fgfr4-inhibitor-shows-early-signs-of-activity-in-hcc-and-icc

2. Mercade TM, Moreno V, John B, et al. A phase I study of H3B-6527 in hepatocellular carcinoma (HCC) or intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) patients (pts). J Clin Oncol. 2019;37(suppl; abstr 4095).