专治PD1不敏感/耐药实体瘤 又一国产药发力

// 前言：

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在近日在北京举办的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，康方生物发布了其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）最新的Ia期剂量爬坡临床研究初步喜人数据，研究显示AK112针对PD-1不敏感型实体瘤患者效果良好。这是全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗，且针对PD-1不敏感型实体瘤，弥补了免疫单药有效率低的缺陷。

免疫+抗血管 AK112使肿瘤转“冷”为“热”

PD-(L)1抑制剂的出现，被认为是一场史无前例的变革。然而即便如此，大部分肿瘤属于对于PD-(L)1抑制剂不敏感的“冷肿瘤”。目前越来越多的证据表明抗血管生成药物和PD-(L)1抑制剂具有协同作用，其机制可能是VEGF不仅能增加新生血管形成促进肿瘤生长、侵袭和转移，还具有一定的肿瘤免疫抑制作用，在免疫反应的效应阶段抑制肿瘤T细胞的功能。通过靶向阻断肿瘤微环境中的VEGF，不仅能抑制肿瘤血管的生成、肿瘤生长和肿瘤转移，而且可以激活一部分免疫细胞，使更多的免疫细胞浸润至肿瘤组织中（也就是使”冷”肿瘤变成“热”肿瘤）。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出良好的疗效。

抗血管生成和免疫治疗的联合疗法是康方生物创新的重要方向之一，鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，康方生物基于独特的TETRABODY技术开发了PD-1/VEGF双抗AK112。具有四价特点的AK112可以更好地阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时通过靶向VEGF，抑制肿瘤血管生成、肿瘤生长和肿瘤转移。与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，更特异性的在肿瘤组织局部富集，靶向阻断肿瘤局部的VEGF，解除免疫抑制的微环境，创造一个有利于PD-1发挥作用的微环境，协同抑制PD-1的功能，解除肿瘤细胞对T细胞免疫反应的抑制，发挥最大的抗肿瘤作用，一药双靶可能降低毒副作用。

AK112治疗PD1不敏感/耐药患者，ORR 36%！

目前AK112已经在澳洲和中国开展I临床研究，最初剂量递增阶段的临床研究结果令人鼓舞。在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解(客观缓解率(ORR)：36%), 共7例肿瘤缩小且疾病稳定(疾病控制率(DCR)：64%)。

这表明PD-1/VEGF双抗（AK112）有潜力成为突破性的疗法，为PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的病人带来新的希望。AK112 在中国开展临床研究申请已于2020年4月26日获得NMPA受理。此前的2019年7月及8月，AK112获得美国FDA及澳洲TGA批准进行临床试验，第一位患者已经于2019年9月于澳洲入组。目前I期临床研究进展顺利，正在多家中心开展剂量爬坡和扩展。在联合免疫治疗时代，PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）治疗前景非常值得期待。

康方另一王牌AK104双免机制，泛癌种覆盖，优于PD1单免！

除了AK112，康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药AK104，融合免疫双免疫检查点抑制剂， 一药双靶，在目前开展的多项实体肿瘤中，疗效优于PD1单免，有望引领双免潮流。

1、宫颈鳞癌

此次康方生物公布的是AK104用于经标准治疗后的复发或转移性宫颈鳞癌的阶段性疗效和安全性数据。数据显示，AK104治疗后患者客观缓解率（ORR）达47.6%，与PD-1单药或PD-1联合CTLA-4联合用药相比，在疗效上显著提升；同时，AK104非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率仅为12.9%，安全性与PD-1单药疗法相当。

基于AK104优异的研究数据，2020年8月，美国FDA已经授予该产品治疗晚期宫颈鳞癌的快速通道资格；2020年10月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）也已经将cadonilimab用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌纳入突破性治疗品种名单。目前AK104治疗宫颈癌的临床试验正处于迅速入组过程中。

除了宫颈癌，AK104在多个实体瘤中显示出抗癌潜力。

2、AK104单药治疗晚期实体瘤，ORR达24%

2019年SITC会议公布，在澳洲开展的AK104 1a期递增剂量研究中，共纳入55例经标准治疗失败的晚期实体瘤患者，接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg / kg 每2周1次给药。患者的中位治疗持续时间为56天。

既往没有接受过PD-1/PD-L1治疗、给予AK104剂量>= 2mg/kg且可进行疗效评估的25位患者中，有6位患者表现出部分缓解，ORR为24％（持续缓解时间范围为2+到11.1+月），DCR为44%。肿瘤缓解的患者包括三阴乳腺癌、胃癌、结直肠癌等。

3、消化系统肿瘤，DCR高达94.7%

这项Ib/II期研究纳入了未接受过治疗的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，一线使用AK104联合mXELOX进行治疗。截止2020年4月2日，共评估了19例患者。结果显示，ORR（客观缓解率）达到了57.9%（11/19）之高！DCR（疾病控制率）为94.7%（18/19）。

安全性上，双抗的组合比既往PD1和CTLA4单抗组合的安全性明显提升， 3级及以上AE发生率为9.5%，极大解决了双免疫抗体联合带来的毒副叠加忧患。

4、晚期间皮瘤 DCR80%

晚期恶性间皮瘤是一种高侵袭性肿瘤，目前该疾病治疗选择有限。今年ESMO 大会上，康方生物AK104也作为中国全球首创双特异性抗体药物代表，展示最新研究成果。

数据显示，截至2020年7月10日，该项I期研究试验入组18名间皮瘤患者（分别为1mg/kg [n=2]、4 mg/kg[n=1]、6 mg/kg[n= 5]、10 mg/kg [n=4]、15 mg/kg[n=2]及450 mg [n=2] 每2周一次给药）。肿瘤缓解情况的评估使用的是1.1版的实体瘤疗效评估标准：

在15例疗效可评估的患者中，客观缓解率 (ORR) 为20.0%（截止今日ORR已更新为25%），疾病控制率(DCR) 达到80.0%。

最长缓解持续时间 (DoR) 超过12.9个月。1名曾接受过抗PD-1治疗的病人 (6mg/kg) 疾病稳定持续时间为7.2个月。对于在剂量高于1mg/kg的受试者中，6个月的无进展生存率为54.5%。

AK104安全可耐受， 显示出了优于抗PD-1+CTLA-4联合治疗的安全性。大多数治疗相关不良事件 （TRAE） 为1-2级，仅3名 (16.7%) 患者出现3级以上TRAE（发热、1型糖尿病及输注相关反应）。未出现治疗相关死亡事件, 未出现任何级别的腹泻或结肠炎。

除了上述已出结果之外，在中国或全球正全面开展AK104针在胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤等的多项Ⅱ期临床试验，包括2020年5月，NMPA同意开展三线治疗转移性鼻咽癌患者的注册性临床试验，试验结果预期将陆续在多个国际医学会议等场合发布。

AK112和AK104除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！这些二代PD1在2020年进展迅速，频频官宣，效果惊艳，期待AK112和AK104能取得更好的数据，早日上市！也为国药的研发实力点赞！

参考文献

Combinational Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Radiotherapy, Immune Checkpoint Blockade and Beyond