DNA损伤修复(DDR)基因改变与肿瘤浸润淋巴细胞增加、基因组不稳定性增加和肿瘤突变负担升高有关，DDR基因主要包括BRACA1/2、PALB2、ATM、CDK12等。针对DDR通路异常的肿瘤细胞，PARP抑制剂可以进行杀伤，目前奥拉帕利等PARPi也正在进行相关研究。此外，近期在外网还发表了DDR通路异常还能对免疫药物PD-1/PD-L1治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的疗效有一定的作用。这个新颖的研究发现，小编带大家看看。
这项研究收集了既往接受过PD-1/PD-L1单抗单药或联合CTLA-4抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，排除了用免疫药物+化疗的患者。研究者用53个DDR基因panel的NGS（二代测序）来对患者进行分组，根据DDR突变状态来回顾性评价其与免疫疗效的关系。在266例接受免疫治疗并成功进行NGS的患者中，132例（49.6%）患者被确定为具有有害的DDR突变(DDR阳性)。从基线特征方面对比，DDR阳性和DDR阴性组相似。与DDR阴性组相比，DDR阳性组的中位TMB明显偏高。(12.1 vs 7.6 muts/mb，P<0.001)。无论患者有无吸烟史，DDR阳性组的TMB表达都更高。在总人群中，与DDR阴性患者(N=134)相比，DDR阳性患者的免疫治疗ORR明显更高(30.3% vs 17.2%，P=0.01)，中位PFS（无进展生存期）也更长(5.4个月vs 2.2个月，HR：0.58，P<0.001)，中位OS（总生存期）更长(18.8个月vs 9.9个月，HR：0.57，P<0.001)。亚组分析显示，对于用帕博利珠单抗一线治疗的PDL1高表达（≥50%）晚期NSCLC患者，DDR阳性组的ORR（53.1% vs 25.6%）、PFS（13.0 vs 3.1个月）及OS（未达到 vs 13.3个月）同样高于DDR阴性组，且获益非常显著。在多变量分析中，调整PD-L1表达、TMB、ECOG PS，吸烟状态和治疗线数后，DDR阳性状态与明显更长的PFS(HR: 0.68 , P=0.01) 和OS (HR: 0.60, P=0.004)有关。综上，在NSCLC中致癌相关的 DDR突变常见，并且与TMB表达高低相关。从疗效结果来看，DDR阳性NSCLC患者使用免疫治疗的效果要明显优于DDR阴性的患者，这或将为免疫治疗再带来一疗效预测标志物。随着基因检测技术的发达，除了PD-L1表达及TMB之外已经有不少研究发现一些基因可预测PD-1/PD-L1的疗效，意味着免疫治疗正走向精准人群治疗时代。以下有一则DDR突变阳性患者，用免疫治疗后疗效不错的国内相关案例。一起来看看！患者入院诊断为低分化肺腺癌IV期(T1bN0M1b)，伴单侧骨转移
2018年10月，一名68岁的中国男性因为自发性咳嗽咳血一周来到诊所就诊。CT扫描显示右肺上叶有1.8×1.5×1.8厘米的阴影，第五腰椎有异常的高代谢病变。 根据穿刺活检的病理检查，患者被诊断为低分化肺腺癌IV期(T1bN0M1b)，伴单侧骨转移，无淋巴结或支气管末端受累。患者PD-L1表达水平高达70%，使用帕博利珠单抗治疗两个周期后达PR
组织NGS检测未检测到EGFR、ALK和ROS1基因组异常，不过有DDR通路异常（RAD51C突变、BRCA2突变、RAD50突变和FANCA突变）。SP142免疫组织化学(I HC)显示PD-L1表达水平高达70%。鉴于这一点，在2018年11月开始使用帕博利珠单抗（200毫克/天）治疗两个周期。根据RECIST1.1标准，用PET-CT扫描评估为部分缓解(PR) ，显示右上肺叶肿瘤大小(1.4x1.0x1.5cm)缩小，标准摄取值max(SUVmax)从13.0急剧下降到2.3，骨转移也从13.8急剧下降到1.8。患者胸腔镜手术活检没有观察到活的癌细胞，免疫治疗有效
随后，他于2018年12月接受了胸腔镜下右上肺结节楔形切除及纵隔淋巴结清扫。令人惊讶的是 术后病理检查切除的肺和淋巴结没有观察到活的癌细胞，表明他在免疫治疗后达到病理上的疾病完全缓解（pCR）。随后，患者由于骨转移于2019年1月接受了放疗，接着从2019年1月24日起，以帕博利珠单抗作为辅助治疗。 七天后，由于呼吸急促、意识丧失和3级转氨酶升高而停止免疫治疗和放射治疗。在最近的2019年10月的随访中，患者仍活着，没有复发。以下为患者治疗时间线、
以上这个患者为PDL1高表达合并DDR通路激活，在使用了PD-1单抗后达到了手术切除指征，进行了手术后评估为pCR，免疫治疗不仅做到了肿瘤降期，还做到病理完全缓解，疗效可说非常不错。研究者认为，除了PDL1表达之外，该患者的DDR通路异常对免疫治疗疗效也有一定的预测作用。
1.Biagio Ricciuti et al. Impact of DNA damage response and repair (DDR) gene mutations on efficacy of PD-(L)1 immune checkpoint inhibition in non-small cell lung cancer.2020
2.Yong Tang et al. CASE REPORT Pathologic complete response to preoperative immunotherapy in a lung adenocarcinoma patient with bone metastasis: A case report.2020
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812
