仑伐替尼“靶免”双重特性，单药强守肝癌一线！联合PD-1实现1+1＞2！

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。多靶点TKI索拉非尼是首个被批准用于治疗晚期HCC (aHCC)的药物，能够将中位OS从7.9个月延长到10.7个月。尽管如此，aHCC的一线治疗选择仍然非常有限。在过去的十几年里，仑伐替尼是第一个与索拉非尼相比表现出OS优势的药物。在此之前，研究人员已经尝试开发许多小分子靶向药物，包括舒尼替尼、Brivanib、Linifanib等，然而它们都没有达到延长患者OS的主要目的。接下来，我们就来深入了解一下仑伐替尼，探讨它究竟如何从诸多小分子药物中脱颖而出，在临床治疗中又有哪些不良反应值得患者注意！

仑伐替尼分子机制

仑伐替尼作用于多个分子靶点，主要包括受体VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、KIT和RET。

1.免疫调节活性优于索拉非尼

肿瘤细胞的免疫逃逸是发生恶性肿瘤的主要机制之一，肿瘤细胞产生的VEGF-A上调CD8+ T细胞中免疫抑制受体PD-1的表达，促进肿瘤细胞逃逸。仑伐替尼可以逆转VEGF-A对肿瘤免疫微环境的影响。与免疫缺陷肿瘤微环境相比，仑伐替尼在免疫活性肿瘤微环境中的抗肿瘤活性提高，而索拉非尼在两种条件下的抗肿瘤活性相似。因此，仑伐替尼的免疫调节活性比索拉非尼更加明显。此外，仑伐替尼联合抗PD-1抗体可导致肿瘤消退，显著降低肿瘤体积，说明仑伐替尼联合ICI是一种很有前途的HCC治疗策略。

2.抑制VEGF/VEGFR信号通路

血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，主要受VEGF通路调控。肿瘤血管生成为肿瘤细胞提供营养物质和氧气，靶向VEGFR介导的肿瘤血管生成可导致肿瘤“饥饿”和缺氧，使其生长严重阻滞或细胞死亡。

3.抑制FGF/FGFR信号通路

异常激活的FGF信号可以直接促进细胞增殖和存活，促进肿瘤血管生成和肿瘤进展。FGF和FGFR在HCC中通常过表达，在临床前研究中发现，在VEGFR抑制的肝脏肿瘤微环境中，FGF信号通路在维持肿瘤进展中发挥代偿作用。仑伐替尼双抑制VEGFR和FGFR通路可增强其在HCC中的抗肿瘤活性。

4.抑制RET信号通路

RET可通过突变或染色体重排激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。仑伐替尼在体外和体内通过阻断RET磷酸化直接抑制细胞增殖，在RET基因融合的肿瘤模型中通过抑制RET下游信号表现出抗肿瘤活性。

仑伐替尼临床数据亮眼

1.与索拉非尼比较非劣效，PFS显著提高！

在REFLECT研究中，乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到非劣效结果（13.6月 vs 12.3月），中位PFS延长（7.4月 vs 3.7月），ORR提升近三倍（24.1% vs 9.2%）。

2.联合免疫检查点抑制剂，疗效可期！

（1）“可乐”组合中位OS达22个月，CR达11%

仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。

（2）I期研究数据比较，“可乐”、“A+T”疗效相当！

基于IMbrave150的III期临床试验结果，5月底美国FDA已经批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（T）与贝伐珠单抗（A）联用一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案。III期结果表明，两组患者（A+T vs 索拉非尼）的中位OS为NE vs 13.2m，6个月OS率为84.8% vs 72.2%，一年OS率为67.2% vs 57.6%；中位PFS为6.8 m vs 4.3 m；6个月PFS率为54.5% vs 37.2%。ORR为27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1），“A+T”组共有18例（5.5%）患者达到完全缓解（CR）；DCR为73.6% vs 55.3%；DOR≥6个月的患者比例为87.6% vs 59.1%。

在此，我们对这两个组合的I期研究数据进行了比较，发现“可乐”组合的ORR与“A+T”组合的ORR相似！“可乐”组合治疗的疾病控制率(DCR)为88%，比A+T治疗的效果显著。此外，22个月的OS也是一个令人印象深刻的生存结果，这些数据都提示“可乐”组合治疗HCC患者可能比“A+T”组合更有效。

不良反应发生时间有差异，不良反应类型与生存时间显著相关！

我们从以上试验的研究结果中不难看出仑伐替尼的疗效的确不错，但不良反应是在临床应用中同样值得注意，有一项研究就对仑伐替尼的不良反应进行了探讨，旨在研究AEs（不良反应）在预测不可切除的肝癌患者行仑伐替尼治疗后OS的临床意义。同时，通过数据挖掘分析了与因严重不良反应而导致停用仑伐替尼（DLSAEs）相关的临床特征。该研究共纳入177名患者。

1、≥3级AE的总发病率为48.9%

各级AE的总发病率为83%，≥3级AE的总发病率为48.9%。其中≥3级常见的AE包括高血压(14.7%)、蛋白尿(12.4%)和疲劳(11.3%)。

2、不同AE发生时间不同：

不同不良反应发生的时间不同，仑伐替尼最早不良反应发生在治疗第4天，表现为高血压，然后是第27天出现的疲劳，第29天出现的腹泻，第30天出现的HFSR以及第31天出现的食欲减退。

3、不同的不良反应，会延长或者减少OS

发生高血压（NR vs 14.4，P=0.01）或HFSR（NR vs 14.4，P=0.04）的患者比没有发生的患者有更长的生存时间。

相比之下，出现食欲下降的患者的生存期明显降低(MST：15.1个月vs未达到，p = 0.01)。

疲劳、腹泻、蛋白尿和甲状腺功能减退对OS无显著影响。

4、DLSAE影响OS的获益

不需要DLSAE的组vs需要DLSAE的组：未达到MST vs 12.8个月。前一组的MST明显长于后一组(p<0.001)。

5、年龄越大、ALBI等级越高，DLSAE发生率越高

年龄与DLSAE发生率呈正相关：年龄<70的患者DLSAE发生率仅为22%，而年龄≥71岁的患者DLSAE发生率为57%。

ALBI等级与DLSAE发生率正相关：ALBI 1级和2级患者的DLSAE发生率分别为37和70%。

食欲不振和疲劳等级也与DLSAE发生率呈正相关。

6、年龄、ALBI等级2、疲劳等级≥3和食欲损失≥2这4个变量在本分析中都被确定为DLSAE的独立因素。

在本研究中，我们发现高血压、HFSR和食欲下降是仑伐替尼治疗的HCC患者生存时间的重要预测因素，希望给患者和医生有所启示。

小结

目前，也有很多关于仑伐替尼治疗HCC的临床试验正在进行中，包括评估联合ICIs (纳武利尤单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗)或局部治疗（TACE或者HAIC，TAI）治疗，希望这些临床试验都可以取得阳性结果，造福更多肝癌患者。

在数十年的研究后，仑伐替尼在HCC中显示出显著的优势。目前，其结合免疫治疗极大地扩大了治疗前景，可能是HCC治疗方案的有效替代。可能需要进一步的临床经验来探索评估仑伐替尼的疗效和耐药性的可靠的生物标志物，这可能会让更多肝癌患者进行更精确的治疗选择。

参考资料

1.Lenvatinib for hepatocellular carcinoma: From preclinical mechanisms to anti-cancer therapy

2.Clinical Significance of Adverse Events for Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated with Lenvatinib: A Multicenter Retrospective Study

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