免疫治疗副作用：不仅可“治”，还能“防”
免疫疗法是当今超火的癌症治疗方式，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法。到目前为止，免疫治疗已经发展出了多种形式：免疫检查点抑制剂、靶向抗体、癌症疫苗、细胞因子和免疫佐剂等。无论是在国内国外，这些免疫治疗都已经被获批治疗多个恶性肿瘤。
但是凡事都有利有弊，免疫治疗也是一把“双刃剑”。这种增强T细胞功能的免疫反应也会导致一系列全身和器官特异性的免疫相关不良反应（irAE），也就是常说的副作用。
对于最常见的免疫治疗类型，大约5%-10%的患者会出现副作用，大约1%-2%的患者会危及生命。
免疫相关不良事件
内分泌异常：甲状腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、下垂体炎、垂体功能减退症、肾上腺功能不全；
肺部：肺炎、呼吸衰竭；
消化道：恶心、呕吐、腹泻、结肠炎、穿孔和胰腺炎；
神经：神经病、脑膜炎、格林-巴利综合征；
皮肤：黏膜炎、皮疹、白癜风；
肝脏：转氨酶升高、肝炎；
视力：虹膜炎、葡萄膜炎、结膜炎；
心脏：心包炎；肾脏：肾炎、肾功能不全。
以上不良事件中，比较常见的属皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、肺部毒性以及内分泌毒性。
免疫副作用的应对方法
免疫治疗对抗肿瘤的效果我们有目共睹，应对其副作用，唯有充分认识，积极治疗，才能取得更好的疗效！
虽然患者出现的免疫治疗副作用不同，但大多数的副作用都会在治疗的前几周到几个月内出现，也可能在数月或数年后出现。经过适当的治疗，副作用可以在一至三周内消退。而管理免疫治疗副作用的方式取决于严重程度。
1、皮肤毒性：
最常见的免疫相关副作用，1/3患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微，容易管理。其中斑丘疹和瘙痒较多，而苔藓病、湿疹、牛皮癣之类也可能发生。
不管什么程度，一旦出现，应该找医生治疗。
应对方法：在进行免疫治疗前的1-2周，患者可服用人参皂苷来预防皮肤不良反应。也可使用糖皮质激素类药物治疗。
2、消化道毒性：
也是很常见的免疫治疗副作用，20%左右患者会遇到，其中腹泻最常见。一般比较轻微，但需要警惕结肠炎等并发症，出现概率很低，但如果处理不当可能致命。
应对腹泻：对于1级以上的腹泻患者，建议使用肠镜进行检查。服用止泻药物、严重时需用激素进行治疗。
（1）定期评估腹泻程度；
（2）如果您开始使用类固醇了，要进行CT扫描或者结肠镜检查；
（3）溃疡预示着出现了类固醇耐药。
如果治疗中，甚至治疗结束一段时间后，出现剧烈腹痛、出血、粘液便和发热的症状，一定要引起警惕，第一时间就医。
3、肝毒性：
这个是比较经典的免疫副作用，一般在治疗开始后6-14周出现。临床表现为转氨酶显著升高，大部分患者还会发烧。这个副作用在使用另一种免疫药物CTLA4抑制剂的患者中比较多，有15%左右，PD-1抑制剂要好很多，发生率只有大约5%。
应对方法：无症状肝酶升高时，则开始使用类固醇治疗；不要使用英利昔单抗；类固醇耐药者，则使用吗替麦考酚酯和他克莫司。
4、肺毒性：
最常见的是肺炎，单独用PD-1药物的时候，发生率不高，严重副作用比例不到1%。但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。
应对方法：
（1）1级肺炎：没有明显症状，仅仅是影像学发生了改变；
（2）2级肺炎：服用类固醇48小时后没有改善，应当作3级来处理；
（3）3/4级：静脉注射类固醇，考虑支气管镜检和抗菌素试验性治疗，考虑英利昔单抗。
5、内分泌毒性：
一般在10-20周左右出现，发生概率为5%左右，可表现为甲状腺功能异常、肾功能异常或糖尿病等。
应对方法：咨询内分泌专家会诊，严重时需停止免疫治疗。
6、乏力、食欲下降、恶心、甲状腺功能减退等副作用：
（1）1级不良事件，对症治疗，继续使用ICI（免疫检查点抑制剂）；
（2）2级不良事件，每天0.5-1.0mg强的松，同时使用ICI，一旦重新出现1级，则每天10mg的强的松；
（3）3级不良事件，每天1-2mg强的松、 英利昔单抗，4-6周后，类固醇需逐渐减量，如需要重新使用PD-1/PD-L1,请高度谨慎；
（4）4级不良事件，每天1-2mg强的松、英利昔单抗、其他的免疫抑制剂，停止使用ICI（内分泌病除外）。
注意：使用CTLA4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）的患者，免疫治疗相关不良事件的发生率更高。
除了上面这些之外，还有一些罕见的副作用，它们发生率较低，但也需要相关的检查和监控，如果出现就及时处理。
图：菠萝因子
虽说“兵来将挡，水来土掩”，除了掌握以上副作用的应对方法，如果能提前预防，降低副作用发生风险，岂不更是上策？下面两篇研究可供借鉴参考~
维生素D让副作用降低54%！
维生素D——阳光维生素、补钙的黄金搭档，大家都熟悉，而维生素D与免疫治疗副作用的关系是什么呢？
《癌症》杂志在线发表一篇文章，文章指出，在免疫治疗开始之前服用维生素D，可以降低54%与治疗相关的结肠炎的风险。
Tips：
免疫相关性结肠炎是最常见也是最严重的irAE，通常会导致治疗中断，免疫抑制等。与PD1 / PD-L1阻断剂相比，使用CTLA-4单抗导致腹泻和结肠炎的发生率更高，CTLA-4单抗和PD-1单抗组合使用时最高。
这项研究纳入213例接受免疫治疗的肿瘤患者。研究小组将维生素D的摄入量分为三个剂量类别：不使用，每天≤1000 IU和每天> 1000 IU。
结果显示，与未接受维生素D的患者相比，开始使用维生素D显着降低65%的结肠炎风险（OR 0.35，95％CI 0.1-0.9，P=0.01），服用维生素D大于1000 IU的患者与服用小于1000IU的患者之间发生ICI结肠炎的风险无显着差异
此前的动物研究的结果可以解释这一结果：维生素D可以调节免疫系统，预防炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。ICI结肠炎与炎症性结直肠病相似，这可能解释了为什么维生素D可以预防 ICI结肠炎。
不仅仅是预防癌症免疫疗法的副作用，维生素D还有助于患者的癌症预防。5月30日，东芬兰大学及马德里自治大学的研究人员发表在《Seminars in Cancer Biology》的一篇评论文章指出，良好的维生素D状态对癌症的预防和某些癌症的预后都有好处。维生素D的抗癌作用在结肠癌和血癌的防治中尤为明显。此外，维生素D的高反应性可能与较小的癌症风险有关，不过这种反应性因人而异。
双歧杆菌可缓解免疫治疗副作用
益生菌，同样是大家熟知的肠道健康保健食品，而双歧杆菌（Bifidobacterium）是食品中最常见的益生菌之一，近几年来频繁被各大商家当作买点，既往的研究已经发现双歧杆菌具有调节肠道功能、增强免疫力等作用，那么双歧杆菌在防治免疫治疗副作用上又发挥了什么样的作用呢？
2020 年10月19日，上海交通大学医学院王锋团队在 PNAS 上发表的一篇研究发现，双歧杆菌在免疫检查点CTLA-4阻断条件下可以优化共生菌群的组成，并增强肠道调节性T细胞（ Treg ）的功能与代谢，从而缓解抗CTLA-4抗体诱导的肠道炎症。
双歧杆菌还可增加肠道 Treg 细胞中 IL-10Ra 和 IL-10 的表达，进而增强 Treg 细胞的免疫抑制作用，以缓解 CTLA-4 阻断所导致的肠道免疫副作用。
肠道菌群与免疫治疗的关系不仅于此，我们知道肠道的黏膜免疫系统是人体中最大的免疫器官，肠道菌群在肠道粘膜免疫系统的发育成熟中起着重要的作用。越来越多的研究证明肠道菌群对肿瘤免疫治疗效果有着巨大影响，肠道微生态的多样性对免疫治疗效果的重要性也越发明确。
总之 ，做好免疫治疗副作用的管理应对，最重要的还是患者要时刻注意身体变化，并与医生保持开放式沟通，积极治疗。癌症患者可以对未来充满信心，因为改变和进步每天都在出现。
参考文献：
1.http://www.asco.org.
2. Dougan M. Checkpoint blockade toxicity and immune homeostasis in the gastrointestinal tract. Front Immunol. 2017;8:1547.
3. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372:2006-2017.
4. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cncr.32966
5.https://www.pnas.org/content/early/2020/10/16/1921223117
6.MD安德森癌症中心官方网站
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