2019 ASCO第1天 | 缓解率最高达83.3%，奥拉帕利强势数据开拓前列腺癌市场！

前言

今日，2019ASCO大会数据陆续爆出。奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的TOPARP-B试验结果正式公布，总体缓解率46.7%，其中BRCA1/2+患者的缓解率最高，达83.3%。

TOPARA-B试验

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中DNA损伤修复基因（DDR）突变的比例占20%-25%，包括体系突变和胚系突变。BRCA2是最常见的DDR突变基因（10%）。PARP抑制剂可以导致DDR基因突变的细胞致死，包括BRCA1,BRCA2,PALB2,ATM,CDK12。PARP抑制剂对不同的基因突变敏感度不同，等位基因的缺失通常可以诱导PARP抑制剂的敏感性。因此PARP抑制剂在前列腺癌的应用是有理论基础的。

说到这项TOPARP-B试验，不得不先提下之前的TOPARP-A试验。TOPARP-A试验入组了50名mCRPC（先前全部接受过紫杉醇，98%接受过阿比特龙或者恩杂鲁胺，29%接受过卡巴他赛），在49名可评估的患者中33%（16/49）获得PR且12人接受治疗≥6个月，而其中16例患者的DNA修复相关基因中检测出纯合子缺失/有害突变，这部分患者中88%（14/16）对奥拉帕尼有反应。所以后面开展的TOPARP-B试验专门研究奥拉帕尼对DDR基因突变的前列腺癌患者的疗效。

TOPARP-B试验入组了98例患者（中位年龄67.6岁），入组要求：≥1轮紫杉类化疗后进展，肿瘤活检测序后在任意DDR基因中检测到如下改变：胚系/体细胞突变，单等位或双等位基因改变。最终92例接受治疗并进行主要终点评估：分别70、89和55例接受RECIST、PSA50%和CTC评估。所有的患者在雄激素剥夺治疗（ADT）后进展，分别100%、89.8%和37.8%处在多西他赛、阿比特龙/恩杂鲁胺和卡巴他赛治疗后。

TOPARP-A试验中奥拉帕尼的剂量为400mg bid，奥拉帕尼在卵巢癌和乳腺癌的获批剂量为300mg bid，既往试验证实剂量会影响抗肿瘤疗效，因此TOPARP-B试验将92例患者按照1：1随机分成300mg剂量组和400mg剂量组，评估不同剂量的疗效。

试验结果显示，总体人群的综合反应率（composite response rate）为46.7%，300mg组的综合反应率为39.1%，400mg组的综合反应率为54.3%。

亚组分析，发现BRCA1/2+占32.7%，ATM+占21.4%，CDK12+占21.4%，PALB2+占7.1%，其他占21.4%。

BRCA1/2+组的综合反应率最高，达83.3%。ATM+组的综合反应率为36.8%，CDK12+组的综合反应率为25.0%，PALB2+组的综合反应率为57.1%，其他组的综合反应率为20.0%。

最后总结：

奥拉帕尼对DDR基因突变的mCRPC有抗肿瘤活性。

基因突变的类型会影响缓解率和rPFS。

①BRCA1/2缺失组的缓解率约80%，中位rPFS>8个月。

②PALB2突变组的抗肿瘤活性与BRCA2组相似。

③ATM突变组的抗肿瘤活性虽然更低，但是rPFS比剩余的组更长。

CDK12+组的400mg剂量的疗效符合TOPARP-A试验结果；400mg剂量的缓解率更高，rPFS更长，但是其中37%的患者剂量下调到300mg。

目前的工作：对比单等位基因vs双等位基因、体系vs胚系、亚克隆。mCRPC的PARP抑制剂试验正在开展中。

目前我司也开展了前列腺癌及其他癌种的PD1和靶向临床试验，有意可以在文末扫码进群报名，一旦入组可免费用药！