Cancer惊爆：血浆TGF-β高低直接影响肝癌免疫疗效，低水平患者的生存期超过2年！
K药二线治疗肝癌（HCC） 的III 期研究 KEYNOTE-240 失败，肝癌免疫治疗再次蒙上一层迷雾。如何筛选K药的获益人群成为目前重要的研究课题，cancer杂志最新发现，血浆TGF-β可以预测K药治疗HCC的疗效，以200 pg/mL为分水岭，TGF-β<200 pg/mL患者的中位OS和PFS均超过25个月。
这是一项迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心开展的单中心试验，招募了29例肝细胞癌患者，试验不限制巴塞罗那临床分期，大部分为白种人，绝大部分（28例）患者为Child-Pugh A级，4例患者索拉非尼治疗进展，6例患者无法耐受索拉非尼，19例患者拒绝索拉非尼治疗。29例患者予Pembrolizumab治疗，200mg，每3周一次。为探索循环生物标志物与预后的关系，分析患者治疗前后血浆循环生物标志物的变化，如 IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12,IL-18, IFN-γ, TGF-β, IL-10, CXCL9, CCL4, CCL5,PD-L1, and PD-L2。
试验入组29例肝细胞癌患者，28例可评估疗效，只因1例患者注射一次K药的一周后，出现肝转移导致的直肠出血，需要进行放疗，而试验期间不允许放疗。
在其余的28例患者中，1例患者CR，8例患者PR，ORR为32%。4例患者SD，且其中3例患者肿瘤缩小<30%，DCR为46%。患者的缓解持续时间分别为4个月、7个月、8个月、8个月、9个月、12个月、13个月、17个月和20个月(中位缓解时间未达到)。
中位随访时间为17个月，中位OS为13个月，中位PFS为4.5个月。在最后一次随访时，28例患者中有9例患者仍在随访，其中1例患者完成了2年治疗，正在接受治疗后的随访。
研究分析K药对接受过索拉非尼治疗和未接受过索拉非尼治疗的疗效，发现10例接受过索拉非尼治疗患者中，4例患者出现抗肿瘤免疫应答；18例未接受索拉非尼治疗患者中，5例患者出现抗肿瘤免疫应答。
10例患者检测PD-L1水平。6例患者PD-L1阴性，其中2例患者PR；4例患者PD-L1阳性，其中1例患者PR，提示PD-L1表达水平与治疗反应无明显相关性，但考虑到可评估患者数量有限。
安全性上，76%（22例）患者出现治疗相关不良反应，10%（3例）患者出现严重不良反应。
最常见的治疗相关不良反应为皮疹、疲劳和腹泻，通常为1/2级。最常见的实验室指标不良反应为AST升高、ALT升高、血清胆红素升高（1/2级）。
这项研究特意指出了一位假性进展的案例，患者初诊时的胸壁肿块6.5cm X 5.2cm，病理确诊为HCC。K药治疗2个月后，肿块增长到7.8cm X 5.9cm，然后缓慢缩小，9个月后缩小到4.9cm X 2.2cm。
研究进一步分析血浆中的循环生物标志物与K药疗效的联系。29例患者中，24例患者提供了K药治疗前和治疗后60-90天内的血浆样本，研究的循环生物标志物包括，IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IFN-γ, TGF-β, IL-10, CXCL9, CCL4, CCL5, PD-L1, PD-1, 和PD-L2。患者分为应答组（CR、PR、SD）和无应答组。
两组K药治疗前的循环生物标志物对比显示，应答组的TGF-β水平远低于无应答组 (141.9 pg / mL vs 1071.8 pg / mL)。其他生物标志物与临床反应无统计学意义。为探究TGF-β与OS、PFS的关系，将TGF-β分层为(≥200 pg/mL and <200 pg/mL)，TGF-β≥200 pg/mL组的中位OS和中位PFS分别为7个月、2个月；TGF-β<200 pg/mL组的中位OS和中位PFS均>25个月。结果表明，低水平的TGF-β预示K药治疗HCC的PFS和OS更佳。
总 结
这项研究表明，TGF-β能够预测K药治疗HCC的疗效，200pg / mL为分界，TGF-β水平< 200 pg / mL，PFS和OS更高。有细胞学研究证实，TGF-β信号通路通过抑制CD8+效应T细胞，抑制免疫疗效。尿路上皮癌小鼠模型试验中，小鼠接受抗TGF-β抗体和抗PD-L1抗体联合治疗，TGF-β水平下降，促进T细胞浸润肿瘤，最终肿瘤消退。
默克近年推出新一代PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824），正在开展对多种实体瘤的临床研究。M7824是一个双功能融合蛋白，PD-L1 单克隆抗体avelumab的C端融合TGFβ type II receptor（TGFR-2）胞外区，通过激活CD8+T细胞和NK细胞，减少肿瘤负荷，延长生存期，相比TGF-β 抗体单药治疗。
参考文献：
Phase 2 Study of Pembrolizumab and Circulating Biomarkers to Predict Anticancer Response in Advanced, Unresectable Hepatocellular Carcinoma