探索ALK靶向药最优序贯顺序,生存期突破6年,谁才是最后的ALK靶药王者

ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”,一代靶向药耐药后,还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案,以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果,看看国外临床中ALK+肺癌患者如何序贯治疗,尤其还有布加替尼如何后劲十足。

研究设计:纳入接受过2-6线的ALK+肺癌患者,2-3线治疗最常见

BRIGALK研究是一项法国多中心回顾性非干预研究,目的是评估布加替尼在晚期ALK+非小细胞肺癌患者的疗效,同时分析布加替尼在不同线数的疗效。共计42个研究中心,纳入104例患者。平均年龄为56.6岁,61.5%的患者无吸烟史。在诊断时,平均有3.3个转移部位;28.9%的患者存在中枢神经系统转移,91.6%的患者体能良好,PS为0-1。

患者在布加替尼治疗前,接受过二线治疗(n=29)和三线治疗(n=43)最为常见。二线治疗中以克唑替尼-色瑞替尼最常见(n=24,82.7%),三线治疗中以化疗-克唑替尼-色瑞替尼最常见(n=32,74.4%)。几乎所有的患者布加替尼前用过2种ALK-TKIs(97/104; 93.3%)。

62.5%的患者一线治疗选择化疗(培美曲塞+铂),化疗中位时间为5.8个月;36.5%的患者一线治疗选择克唑替尼;克唑替尼治疗中位时间为9.2个月。二线治疗中化疗(培美曲塞+铂)占18.3%,其余患者用TKI治疗,克唑替尼占52.9%,色瑞替尼占26.9%。75例患者接受三线治疗(化疗占13.3%,克唑替尼占8.0%,色瑞替尼占77.3%)。32例、18例和11例患者接受四、五、六线治疗。

布加替尼治疗前,患者体质下降,脑转移患者增多

开始布加替尼治疗时,PS评分0-1患者的比例下降到59.1%,超过40%的患者PS评分为2,72%的患者出现虚弱或体重下降。51.9%的患者有3个转移部位,74.5%的患者存在中枢神经系统转移,8.8%的患者存在癌性脑膜炎,51.8%的患者脑转移灶活跃。

布加替尼治疗后,总体DCR为78.2%,>4线治疗仍能获益

95.2%(99/104)的患者采用布加替尼治疗,第一周90mg/天,随后180mg/天。9例患者剂量下降到90mg,10例患者因不耐受或自己要求而停止治疗。

结果显示,布加替尼治疗的总体PFS为6.6个月,总体OS为17.2个月。既往接受过2线、3-4线、>4线治疗的中位PFS分别是4.3个月、10.4个月和3.8个月。91例患者可评估疗效,疾病控制率为78.2%(CR:4.3%,PR:45.7%,SD:28.2%)布加替尼治疗的中位持续时间为6.7个月。

布加替尼耐药后,还能用劳拉替尼/克唑替尼/化疗

最后68例患者布加替尼耐药,耐药后,17例患者继续坚持服用布加替尼,其中的9例患者联合局部治疗。35例患者接受系统治疗,包括劳拉替尼(n=25),克唑替尼(n=1),化疗(n=7)。9例患者坚持到了布加替尼耐药后的二线用药,包括劳拉替尼(n=5)、化疗(n=4)。8例患者通过立体定向放疗获益。从确诊NSCLC开始,总体患者的中位OS为75.3个月。

总结

①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性,布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月,ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。

②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼,和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置,患者也能获益,无进展生存时间也有3.8个月。

③布加替尼启动时,74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后,只有29.4%的患者存在脑转移,证实了布加替尼对ALK+肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。

④布加替尼耐药后,还可以用劳拉替尼挽救治疗,延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变,还能从克唑替尼获益。

布加替尼免费用药

这项研究证实了布加替尼的后线挽救实力,不过可惜国内并未上市,即便去香港购药,每盒预计也需10万港币。好药用不起是广大患友普遍存在的窘境,为帮助更多的患者,目前国际上已开展一项布加替尼和阿来替尼头对头的比较研究,用于治疗克唑替尼耐药的ALK+肺癌患者。成功入组后,不仅能够接受最前沿的治疗,还能减轻沉重的药费负担,每次前往香港都会获得500港币的交通膳食补贴。

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参考文献:

Brigatinib in patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer pretreated with sequential ALK inhibitors: a multicentric real-world study (BRIGALK study)

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