SMARCA4突变与治疗策略
SMARCA4是位于19号染色体的基因，该基因编码的蛋白是SWI/SNF蛋白家族的一员。这个家族的成员有螺旋酶和ATP酶活性，被认为通过改变这些基因周围的染色质结构来调节某些基因的转录。编码蛋白是大型ATP依赖染色质重塑复合物snf/swi的一部分，这是染色质抑制的基因转录激活所必需的。
SWI/SNF染色质重构复合物的催化亚单元由SMARCA4基因编码，该基因在NSCLC的突变率为0-10%，其纯属合缺失、融合或截短突变与蛋白的缺失及更高的肿瘤突变负荷密切相关,并且这些突变类型的NSCLC患者普遍预后不良。
根据突变点位不同，我们把SMARC4突变分为二类：I类突变包括截断突变、融合或纯合缺失。II类突变包括错义突变。SMARC4移码失活突变，剪切位点突变被认为是致病突变，而错义突变根据Mutation Assessor和Polyphen预测也是致病性突变。免疫组化蛋白表达缺失与I类突变相关。与SMARC4野生型肿瘤相比，SMARC4突变更易与KRAS，STK11和KEAP1突变共同发生。在转移性NSCLC中，SMARC4突变与更差的总生存相关，I类突变与最短生存相关。
这是SMARC4在各种肿瘤中的突变频率
通过对2690例NSCLC患者进行NGS测序发现，有8%患者（N=211)携带SMARC4突变。在共突变中，KRAS和SMARC4共突变较为多见（11-35%），这些患者的ORR非常低（23.5%vs0.0）；mPFS（4.1个月vs1.7个月），mOS也明显缩短 （14.9个月vs4.0个月）。从治疗结果来看，KRAS+SMARC4双突变者免疫治疗效果非常差，伴发STK11突变也是免疫治疗疗效不佳的预后 。
在513例接受免疫检查点抑制剂治疗的非鳞NSCLC患者中，11%（N=57)的患者携带SMARCA4突变。
在一项NSCLC术后接受辅助顺铂+长春瑞滨化疗的JBR.10试验中，低表达SMARCA4患者5年DSS显著提高。研究人员发现，SMARCA4/BRG1可作为一种新的预测生物标志物用于提示NSCLC患者的含铂化疗敏感性，SMARCA4缺失的NSCLC意味着对铂类为主的化疗方案敏感。
| SMARCA4突变型 | SMARCA4野生型 | |
| ORR | 19.3% | 21.5% |
| mPFS | 2.1个月 | 3.1个月 |
| mOS | 8个月 | 12个月 |
卵巢高钙血症型小细胞癌（Small cell carcinoma of the ovary of hypercalcemic type, SCCOHT）属于一种侵袭性非常强的恶性肿瘤，通常发生于年轻的女性，其特征是具有SMARCA4基因突变，而几乎没有其它基因突变。SMARCA4 蛋白表达缺失，对 SCCOHT 极具特异性，并能有利于 SCCOHT 的诊断此类型的预后很差 ，中位生存期仅为7个月（1-43个月）。
催化亚基突变也出现在胃肠道低分化癌（undifferentiated gastrointestinal carcinoma, UGC）中，包括：结肠、小肠、胃和远端食道，主要显示SMARCB1或SMARCA4失活，也有SMARCA2和ARID1A改变。SMARCA2和SMARCB1是UGC中最常见的SWI/SNF突变亚基（分别为77%和50%）。所有SMARCB1突变的病例也有SMARCA2突变，而SMARCA2和SMARCA4突变相互排斥，SMARCB1和SMARCA4之间也是如此。
IACS-10759为氧化磷酸化抑制剂，已被临床测试用于治疗包含SMARCA4基因突变肺癌，这种癌细胞也依赖于氧化磷酸化生存。SMARCA4是被称为SWI/SNF染色质建模复合物的一部分。研究小组发现，SMARCA4突变的细胞具有额外的氧消耗和呼吸能力，使它们容易受到像IACS-10759这样氧化磷酸化抑制剂的影响。新陈代谢重新编程是肿瘤生物学的一个新的标志, 癌细胞进化依赖两个关键的代谢过程, 糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS), 以支持它们的生长和生存。广泛的努力集中在对糖酵解的治疗靶向, 而 OXPHOS 仍然是未开发的, 部分原因是对肿瘤氧化磷酸化OXPHOS 并不完全理解 。
曾有报道一例SMARCA4表达缺失的肺癌患者在使用免疫治疗后出现超进展而导致死亡。
支气管活检的组织病理学表现
PD1治疗前（A）和治疗后(B）胸部CT显示快速的胸腔积液增多和扩散
SWI/SNF复合物与DNA损伤修复有关。SWI/SNF亚基缺失癌细胞对DNA修复途径抑制剂的易感性增强。PIK3/AKT途径在该领域具有重要意义。基于shRNA的筛选研究发现，PIK3CA（p110）和PIK3R2（p85）的两个催化亚基在ARID1A缺陷癌细胞中显示很高的脆弱性。抑制PIK3途径药物可能是易实现的临床选择。SMARCA4表达缺失与对拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的耐受性相关，EZH2抑制剂与依托泊苷（一种拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂）在SMARCA4缺失肿瘤中具有协同抗肿瘤作用。所以针对SMARCA4基因突变的肿瘤，可以使用表观遗传学的药物利用合成致死的原理来治疗 。
在SMARCA4缺陷非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，RNAi文库合成致死筛选发现，SMARCA2为癌细胞系增殖所需的最强合成致死依赖性亚基[31]。可使用靶生物分子的配体依赖性蛋白质降解技术特异性降解亚基，直接靶向SWI/SNF ATP酶和溴结构域。
Tazemetostat他泽司他是一款表观遗传药物，是一种EZH2抑制剂。耐受性良好 ，可以与其它药物进行联合 。
伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。