乳腺癌距离我们有多近

20世纪70年代以来，乳腺癌发病率激增，目前乳腺癌已经成为全球女性发生率最高的癌症，也是中国女性中发生率最高的癌症。在美国，每8名女性就有一位在生命中的某个阶段被诊断为乳腺癌，每38名女性就有一人死于乳腺癌。虽然中国的乳腺癌发生率低于美国和西方国家，但近年来乳腺癌发生率增加速度却显著高于这些国家，且患者死亡率明显更高，让人不得不警惕。
乳腺癌有一定的遗传原因，比如携带有BRCA1、BRCA2和TP53特定基因突变型的个体乳腺癌风险增加。不过几十年来乳腺癌不断增加的现象完全不符合遗传学的哈迪-温伯格平衡，提示：是环境因素在乳腺癌发生中发挥着更加重要的作用。
雌激素负荷、超重或肥胖（高BMI指数）、久坐不动的生活方式、饮酒、激素处理（包括口服避孕药）、辐射暴露、光污染（起居环境灯光过亮、照明时间过长、看手机电脑电视时间过长、睡眠环境过于明亮）等都是乳腺癌高危风险因素。进一步研究发现：人体共生微生物在乳腺癌发生中发挥了不能忽视的作用。
乳腺癌病人的菌群发生了明显改变，不管是肠道菌群、乳腺菌群、皮肤菌群、口腔菌群、生殖道菌群还是泌尿道菌群、都显著不同于健康人群。特别是肠道菌群和乳腺菌群，在乳腺癌发生中发挥着关键作用[1-7]。
1.     肠道菌群决定人体雌激素负荷
高的雌激素负荷是乳腺癌的主要风险因素之一。一般来说，雌激素暴露时间越长，乳腺癌风险越高，20岁时女性乳腺癌风险约为0.06，此后逐年递增，70岁时可达3.84%。人体雌激素水平不仅受自身控制，还受肠道微生物调节。
对于未绝经的女性，体内最重要的雌激素为卵巢合成的雌二醇；对于已绝经的女性，雌激素主要为外周器官合成的雌二醇、雌激素酮和雌三醇。这些雌激素可在体内循环，影响子宫、乳腺和其他器官，但只有在肝脏中才能失活。雌激素进入肝脏后，在肝脏经过II期偶联反应加入一个葡萄糖醛酸（主要）和/或硫酸根，释放入胆汁。对于人类和啮齿类，胆汁和小肠中的雌激素均为结合状态的，即无活性状态，可随尿液和粪便排出体外。
在小肠，β-葡萄糖醛酸酶（BGUS）可催化内源性的β-葡萄糖醛酸（主要来源于肝脏）和外源性的β-葡萄糖醛酸（主要来源于饮食）水解。肠道很多细菌能合成葡萄糖醛酸酶，将结合状态的雌激素转化为游离状态，重吸收进入肝肠循环，增加循环中的雌激素，而有些细菌则能降低BGUS活动，抑制雌激素重吸收。
微生物BGUS活动是决定人体雌激素负荷的关键因素。菌群紊乱时，肠道微生物BGUS活动增加，可促进雌激素重吸收，增加循环雌激素水平及雌激素代谢物水平，升高乳腺癌风险；即便每天只有微量的雌激素经肠道重吸收，日积月累也会明显加大雌激素负荷，诱发乳腺癌，对于人类来说，这种影响的效果往往数年之后才能看到，但看到时往往难以逆转，追悔莫及。定期体检并了解激素的长期变化趋势有助于准确预测乳腺癌（和宫颈癌）发病可能性和时间节点。
2.     乳腺菌群影响乳腺抗肿瘤免疫能力和乳腺雌激素负荷

人类的乳腺并非无菌环境，而是含有少量活微生物，类似于肠粘膜的黏膜屏障结构。在非孕期和非哺乳期，每克乳腺组织含有的细菌可达103，孕期和哺乳期数量更多。乳腺微生物主要有两大来源：
  • 一是从肠道转移到乳腺的微生物。这些微生物的种类并非随机，而是激素影响下免疫系统和共生微生物的双向选择决定；
  • 一是乳液回流时来自婴儿口腔的微生物。哺乳时，宝宝会接触妈妈的乳房和乳头，获得这些部位的微生物，并在吃奶过程中把口腔的微生物传递给妈妈的乳腺。
从进化角度，乳腺可能是从一个具有保护作用可分泌粘液的上皮屏障界面进化为哺乳动物特异的具有保护作用可分泌营养的生殖器官。同肠道微生物一样，乳腺中的微生物在漫长的进化过程中与人类形成了互利共生的关系。
肠黏膜是一个内面在外的结构，肠腔内是人体的外部，含有大量外来的食物和微生物，肠腔外是人体内部，有各种类型的细胞。肠粘膜具有两大重要特征：分层化和区室化。
肠道黏膜屏障从外带内主要有四层结构，依次为生物屏障（肠道菌群组成）、化学屏障（肠上皮细胞分泌的粘液和各种抗菌肽组成）、物理屏障（肠上皮细胞及细胞间的连接组成）和免疫屏障（各种免疫细胞和淋巴结）。
区室化主要指各种免疫细胞对微生物的限制、控制以及对突破黏膜屏障微生物的杀灭，保证肠腔内的微生物不会到处流窜，肠道不同部位适宜不同微生物生存，比如从口腔到肛门，消化道不同部位菌群组成差异巨大。
与肠道黏膜类似，乳腺黏膜不仅具有分层化和区室化两大特征，还具有种类齐全的固有淋巴细胞（一直在乳腺，不会随循环去往其他部位）和其他各种类型的免疫细胞，承担着重要的免疫功能，其免疫能力受表面的共生微生物密切影响。微生物影响着黏膜抗菌肽的表达、特异性IgA的分泌、免疫细胞的数量和分化。同时，微生物的代谢产物比如短链脂肪酸不仅能为粘膜细胞提供营养，还具有重要的免疫调节作用。
乳腺菌群在乳腺内稳态中发挥着关键作用。不管是青春期、怀孕期和哺乳期（这两个过程可能持续多次）、还是随后年龄增加（更年期和绝经期）、甚至疾病（比如乳腺癌）时，乳腺的发育和生理功能一直受乳腺菌群和远方的肠道菌群密切影响。
乳腺菌群可影响乳腺抗肿瘤免疫和炎症状态，健康的乳腺菌群能促进乳腺内稳态，而不健康的乳腺菌群则能增加炎症和氧化压力水平，甚至诱发癌症。健康的肠道菌群可直接调节肠粘膜抗肿瘤免疫，而异常的菌群则会直接诱发结直肠癌；乳腺微生物在乳腺癌中也发挥着类似的作用。
不断增加的研究发现：
  • 乳腺特定致病菌的异常增殖和有益菌的缺乏在乳腺癌变中发挥着关键作用，比如耐甲基杆菌属的一种细菌（Methylobacterium radiotolerans）和大肠杆菌增加，以及乳酸杆菌减少。
  • 乳腺癌患者的癌组织菌群大都含有β-葡萄糖醛酸酶（BGUS），可将无活性的结合雌激素转化为有活性的游离雌激素，升高乳腺雌激素水平。
  • 口服唾液乳杆菌和发酵乳杆菌特定菌株，不仅能预防和治疗女性哺乳期乳腺炎，还能在乳汁中检测到这两种乳酸菌的存在，提示这种益生菌可到达乳腺，调节乳腺菌群和乳腺炎症状态。
  • 动物实验发现：口服嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌发酵酸奶或瑞士乳杆菌发酵酸奶、均可明显改善乳腺癌小鼠抗肿瘤免疫能力，抑制癌细胞生长。
  • 人类长期追踪研究发现，经常食用含有活性乳酸杆菌的发酵酸奶或酸豆奶等食物的女性，乳腺癌风险显著降低，食用量和食用频率越大，乳腺癌风险越低。
3.     精加工饮食是扰乱肠道菌群和乳腺菌群，诱发乳腺癌的重要原因

饮食不仅是决定肠道菌群的最主要因素，也是影响乳腺菌群的主要因素。
高纤维、低加工、多发酵、少盐糖的健康饮食能促进肠道有益微生物增殖，抑制有害微生物增殖，塑造稳定多样化的菌群；而高加工、低纤维、少发酵、多盐糖的现代化饮食则会扰乱肠道菌群，增加肠道屏障渗透性，升高炎症水平，增加包括癌症在内的各种慢性疾病风险。
除了肠道菌群，乳腺菌群同样受饮食密切影响，虽然哺乳期婴儿口腔菌群会影响乳腺菌群，但在女性生命绝大部分时间，饮食是影响乳腺菌群的主要因素。饮食不仅能影响肠道微生物的组成和结构，同样影响乳腺微生物的组成和结构。
比较全世界的乳腺癌发生率，不难看出，加工食品消费越多的国家，乳腺癌发生率往往越高；发达国家由于食品工业化更早，乳腺癌发生率一般高于发展中国家，但随着全球化和工业化发展，近几十年来包括中国在内的发展中国家加工食品消费量急剧增加，与之相随的是乳腺癌等癌症发生率的快速增加。
类人灵长类研究发现：与长期西式饮食猴子相比，长期地中海饮食的猴子，乳腺微生物组成和结构明显不同，乳腺中有益微生物乳酸杆菌含量更高（高10倍左右），瘤胃球菌属和粪球菌属含量更低；乳腺中胆汁酸代谢产物含量增加（血液中无明显改变），而这些代谢物能抑制雌激素合成、增加细胞凋亡，从而阻止肿瘤形成；乳腺中氧化压力和促炎症介质含量显著降低；这些代谢改变和免疫改变与乳酸杆菌含量增加有关。
西式饮食（也称标准美式饮食）主要特征就是含量大量精加工食品，这种不健康的饮食不仅可通过扰乱乳腺菌群和免疫状态升高乳腺癌风险，还可通过扰乱肠道菌群增加乳腺癌风险。
高脂或者高蛋白饮食可增加肠道细菌细菌β-葡萄糖醛酸酶（BGUS）活动，升高循环雌激素水平和乳腺雌激素水平；高膳食纤维饮食可降低细菌BGUS，补充特定乳酸杆菌也能降低肠道细菌的BGUS活动，从而降低循环雌激素水平和乳腺雌激素水平。
总之，高纤维、低加工、多发酵、少盐糖的健康饮食不仅能调节肠道菌群，还能增加乳腺益生菌含量，提高乳腺菌群健康，降低乳腺氧化压力和炎症水平，减小乳腺癌风险，反之，则会升高乳腺癌风险。
食与心温馨小结：
  • 一半以上的癌症（包括乳腺癌）是可以预防的。超重或肥胖、久坐不动的生活方式、饮酒、不良饮食等等乳腺癌风险因素都可通过扰乱肠道菌群增加患病可能，预防和治疗乳腺癌的关键在于保证健康的肠道菌群和乳腺菌群。
  • 健康的饮食是构建健康肠道菌群和乳腺菌群的最主要因素，而食用大量加工食品则会扰乱这两处与乳腺癌密切相关的菌群，日积月累，诱发乳腺癌。
  • 不必盲目追捧地中海饮食，虽然不少研究显示地中海饮食能降低乳腺癌发生率，但以地中海饮食闻名的西班牙和意大利乳腺癌发病率并不低，提示加工食品的破坏作用大于传统地中海饮食的保护作用。
  • 健康饮食的关键在于高纤维、低加工、多发酵、少盐糖，一方水土养育一方人，只要符合这四大特征，使用自己生活地的食物自由搭配即可，任何一个地方的健康饮食都可以调节菌群，预防乳腺癌。不知道具体如何搭配食物的，可参考食与心早晚餐系列。
  • 长期食用发酵酸奶、酸豆浆等富含益生菌的发酵食品可降低乳腺癌风险，想要食用这种食物但又购买不到的朋友可参考自己制作食用。
  • 怀孕和哺乳期是人体肠道菌群和乳腺菌群重塑的难得机会，但只有坚持健康饮食才能提升菌群，减小乳腺癌风险，反之则会增加多种慢性生理疾病和心理疾病风险。
  • 前面提到，光污染可导致女性内分泌失调、肥胖和乳腺癌风险升高。睡眠环境要尽可能使用遮光窗帘，避免室内光照度过亮，手机电脑电视有限度使用。睡眠环境应该是伸手不见五指，充电器、电视电脑待机的LED光点都被已列入光污染范围之内。
  • 食与心始终强调，良好的心情对包括肿瘤在内的几乎任何疾病都有最积极的预防作用，保持心情舒畅，加强身体锻炼，注重健康饮食，是最廉价的预防措施。
这篇文章并非专门针对女性，虽然女性没有前列腺癌，但男性有乳腺，也会患乳腺癌，100个乳腺癌患者中可能就有一个是男性！因为男性也有一条X染色体。
参考文献
1            Shively C A, Register T C,Appt S E, et al. Consumption of Mediterranean Versus Western Diet Leads toDistinct Mammary Gland Microbiome Populations. Cell reports, 2018, 25: 47-56e3.
2             SakwinskaO, Bosco N. Host Microbe Interactions in the Lactating Mammary Gland. FrontMicrobiol, 2019, 10: 1863.
3             FernandezM F, Reina-Perez I, Astorga J M, et al. Breast Cancer and Its Relationship withthe Microbiota. International journal of environmental research and publichealth, 2018, 15:
4             ManiS. Microbiota and Breast Cancer. Progress in molecular biology andtranslational science, 2017, 151: 217-29.
5             NewmanT M, Vitolins M Z, Cook K L. From the Table to the Tumor: The Role ofMediterranean and Western Dietary Patterns in Shifting Microbial-Mediated Signalingto Impact Breast Cancer Risk. Nutrients, 2019, 11:
6             RanjbarS, Seyednejad S A, Azimi H, et al. Emerging Roles of Probiotics in Preventionand Treatment of Breast Cancer: A Comprehensive Review of Their TherapeuticPotential. Nutrition and cancer, 2019, 71: 1-12.
7             LiangS, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in integrative neuroscience, 2018, 12:33.
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