Cell Res| 孔炜/孙金鹏团队发现体内血管紧张素II受体AT1的偏好性拮抗剂COMP及其在抑制... 2024-04-10 11:36:59 G蛋白偶联受体(GPCR)偏好性的激动或抑制可选择性地调控下游信号和相关功能,是近10年来GPCR药物开发的热点。GPCR血管紧张素II受体AT1参与了多种重大心血管疾病的发生发展。目前已发现内源性AT1受体的偏好激动分子或因素,包括Ang1-7和机械牵张力,这些因素往往促进心血管疾病的发展,因此,体内可能也存在抑制AT1活力的内源性拮抗剂来维持血管稳态,但是否真正存在AT1受体的内源性拮抗剂尚不清楚。腹主动脉瘤是高度致死的心血管疾病,目前临床尚缺乏有效的药物治疗策略。2021年1月28日,北京大学基础医学院生理学与病理生理学系孔炜教授和孙金鹏教授合作在Cell Research上发表论文Cartilage oligomeric matrix protein is an endogenous β-arrestin-2-selective allosteric modulator of AT1 receptor counteracting vascular injury,发现血管细胞外基质蛋白COMP(cartilage oligomeric matrix protein)是一种内源性AT1受体的偏好性变构调控分子,通过选择性抑制b-arrestin-2信号,进而发挥抑制腹主动脉瘤的保护作用。该研究首次发现内源性AT1受体的偏好性抑制机制,具有重要的理论意义,是我们所知的文献中第一个报道的GPCR内源性偏好性拮抗剂。人类编码800多个GPCR,是否其他GPCR也存在类似的内源性拮抗剂,来维持组织稳态,非常值得将来继续进行研究。该研究首先通过病例对照试验,发现腹主动脉瘤患者血浆COMP水平显著下降,伴随腹主动脉瘤患病风险的显著增加。COMP缺陷显著加重血管紧张素II诱导的小鼠腹主动脉瘤,提示COMP具有抑制腹主动脉瘤发生与发展的保护作用。机制上,COMP缺陷并不影响血管紧张素II的产生和AT1受体的表达,但PLA、SPR、哺乳动物细胞双杂交和分子间BRET等实验,提示COMP可与AT1的N端胞外区直接结合。有趣的是,COMP并不影响AT1 下游G蛋白信号,但选择性抑制AT1-b-arrestin-2信号及其相关的AT1受体构像变化。同位素竞争结合实验表明,COMP只影响AT1/b-arrestin-2复合物的高亲和力配体结合,但不影响AT1受体本身的配体结合。这些研究结果证实COMP是AT1-b-arrestin-2信号的偏好性变构拮抗剂。COMP和AT1或COMP和b-arrestin-2的双敲小鼠,血管紧张素II诱导后的腹主动脉瘤发生率显著减少。COMP的EGF2结构域(53个氨基酸)介导了COMP与AT1受体胞外N端的结合,而在过表达EGF2模拟肽可显著抑制腹主动脉瘤的发生与发展,提示EGF2结构域具有潜在的临床转化应用意义。北京大学基础医学院付毅副教授、北京大学第一医院黄娅茜副研究员和山东大学基础医学院杨照副教授为该论文的共同第一作者,北京大学基础医学院孔炜教授和孙金鹏教授为通讯作者。该工作还受到刘剑峰教授、王宪教授、徐清波教授、高培教授、王文恭教授和郭伟教授等的支持与合作。原文链接:https://doi.org/10.1038/s41422-020-00464-8制版人:SY 赞 (0) 相关推荐 背靠背两篇Cell:上海药物所/四川大学等在多巴胺受体领域取得新突破 多巴胺作为人体内一种重要的单胺类神经递质,通过多巴胺能神经系统,对中枢神经系统(CNS)以及外周神经系统(PNS)的功能进行调控.多巴胺能信号主要由人体内一类被称为多巴胺受体(DRs)的G蛋白偶联受体 ... G蛋白偶联受体(GPCR)的偏向配体 GPCR简介 G蛋白偶联受体(GPCR)构成人类基因组中最大的膜蛋白家族,有800多名成员.所有GPCR都具有共同的结构,其特征在于七个跨膜(7TM)结构域,,但它们具有不同的生理作用并且可 ... JNS:血管痉挛引起的梗死和不良预后?(二) VSP 与预后 1968年至1973年期间,对SAH后2个月的生存或死亡结局进行了分析.对135例手术治疗患者的主要临床变量进行多元回归分析,发现手术前的 VSP 与临床结局具有相关性(r=0.28) ... 多肽和载体蛋白结合体的活化动力学研究新进展 近日,澳大利亚一研究团队在science发表了题为"Structure and dynamics of the CGRP receptor in apo and peptide-bound ... 螺内酯片能与氯沙坦片同服吗 有影响吗 来源:康爱多网上药店发布时间:2013-05-04T17:05:55 更新时间: 温馨提示:氯沙坦片用于治疗原发性高血压口服吸收良好,24小时平稳降压,药效持久;螺内酯片可以用于治疗水肿等相关疾病,螺 ... CLIN CANCER RES| 暨大张灏团队发现唾液外泌体嵌合GOLM1-NAA35 RNA作为食管癌潜在生物标志物 推荐:江舜尧 编译:莫沉 编辑:马莉 暨南大学张灏教授团队于近期在<Clinical Cancer Research>上发表题目为<Evaluation of Salivary Ex ... Cell Res:李磊/颉伟团队合作建立了一种新型活化态多能干细胞 哺乳动物的早期胚胎发育是一个动态且复杂的过程,而胚胎着床后在子宫内的发育进一步增加了其研究难度.自上世纪八十年代第一株小鼠的胚胎干细胞(Embryonic Stem Cells, ESCs)建立以来, ... 挑战1nm制程的竟是她!麻省教授、「北大才女」孔静团队发现原子级「铋」密武器 孙首席 环球视野,看得远,聊得深 165篇原创内容 公众号 来源:新智元 3nm,2nm, 1nm,先进制程逐渐逼近「硅」的物理极限!近日,「北大才女」孔静教授带领团队找到了代替「硅」的新兴半导体材料 ... 挑战1nm制程的竟是她!MIT教授、「北大才女」孔静团队发现原子级「铋」密武器 新智元报道 来源:MIT 编辑:yaxin, LQ [新智元导读]3nm,2nm, 1nm,先进制程逐渐逼近「硅」的物理极限!近日,「北大才女」孔静教授带领团队找到了代替「硅」的新兴半导体材料 ... Cell子刊:张亮团队发现调控皮肤毛发再生潜能的新机制 脱发症是世界上最常见的疾病之一.卫健委的统计数据显示,我国脱发人群近年来直线上升,人数已超2.5亿.然而目前还缺乏针对该疾病的高效治疗手段.在皮肤中,生长因子刺激下的毛囊干细胞/前体细胞激活是毛囊和毛 ... 贾继东与孙兵教授团队发现细胞外基质蛋白1(ECM1)在肝纤维化发生中的重要调控机制 近日,北京友谊医院贾继东教授.尤红教授.刘天会副教授研究团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)孙兵研究团队.南方医科大学侯金林研究组以及德国海德堡大学Steven Do ... 研究进展|J Exp Clin Cancer Res:浙江大学刁宏燕教授团队发现HBV相关肝细胞癌发病新机制 HBV慢性感染是引起肝癌的最主要的病因,但其发病机制尚未完全阐明. 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室刁宏燕教授团队通过分析HBV相关肝细胞癌与非HBV相关肝细胞癌患者肿瘤组织的基因与 ... Cell:斯坦福团队发现发酵食品的作用 越来越多的研究证实肠道微生物组(即肠道菌群)无时无刻都在塑造我们的身体,进而影响免疫系统和整体健康.这就是在告诉我们:吃得健康,人就健康:反之亦然.已知饮食可以在短期内引起肠道菌群发生巨大改变,而特定 ... Cell Stem Cell :重大进展!陈跃军团队发现移植干细胞来源的神经细胞可以改善帕金森病模型的行为学障碍 尽管细胞移植可以挽救帕金森氏病(PD)模型中的运动缺陷,但移植物是否以及如何在功能上修复成年大脑中受损的神经回路,尚不清楚. 2020年9月22日,中国科学院脑科学与智能卓越创新中心(神经科学研究所) ...