「乘风破“案”」-华山感染疑难病例系列第⑰辑｜揭开伪装，探寻真相
本期导读
第⑫辑我们曾探讨过“良恶成谜，针锋见底”，但本次的两位患者却截然相反，当揭开层层迷雾，究竟是什么真相等着我们？
When you have eliminated the impossible, whatever remains, however improbable, must be the truth.
病案一 肝脓肿？
发热追因，脓肿所致？
李阿姨是位安徽人，如果你现在问起让她印象深刻的事情，她一定会提及在她50岁那年，一场突然袭来的大病。
2017年11月初，李阿姨没有任何征兆便开始出现发热，并有畏寒、寒战的表现，体温多于下午开始升高，最高达到40°C。除此之外，李阿姨没有感到任何不舒服，便认为是不小心着了凉，自己去药店买了些退热药，服用退热药后体温便能退下来。
然而12月伊始，李阿姨开始出现咳嗽，易咳出白痰。李阿姨觉得病情变严重了，于是立即去当地医院就诊。查血常规发现白细胞22.36*10^9/L、中性粒细胞比例73.6%，医院予以抗感染治疗（具体不详），但治疗了几天，症状依然没有好转。
无奈之下，李阿姨又去了当地中医院检查，当地医生做腹部B超见肝脏有占位，考虑肝脓肿可能大。李阿姨也患有慢性乙型肝炎。遂予以替考拉宁联合美罗培南抗感染，恩替卡韦抗病毒治疗。然而用药后，李阿姨的体温仍然波动于36~39.2°C之间。
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当地医院辅助检查：
血常规：白细胞10.07*10^9/L，中性粒细胞比例78.9%，血红蛋白94g/L：
HBV-DNA：1.536×10^5 IU/ml；
腹部B超：肝右叶脓肿可能；
腹部CT：肝右叶多发低密度影，脓肿可能；肝硬化，少量腹水；肝门部多发稍大淋巴结；
T-SPOT. TB：（-）；
肝穿刺病理：成片梗死，区域性成纤维细胞及小胆管增生，伴多量急慢性炎性细胞浸润，未见肝小叶结构。
华山求医，揭开谜雾
李阿姨对于自己的病情也变得逐渐焦虑起来，权衡之下来到了华山医院门诊就诊，查血象除了血红蛋白较前下降，其余较前未见明显变化，胸部CT示双侧少量胸腔积液，腹部B超提示:慢性肝病表现，肝右叶实质性团块，2018年1月2日，遂收入病房。追问病史，李阿姨有多年乙肝病史，本次起病后开始服用恩替卡韦抗病毒治疗，同时既往的肝脏CT提示肝硬化。入院后予以利奈唑胺0.6g q12h+头孢哌酮/舒巴坦3.0g q12h静脉滴注抗感染治疗一周后，但让医生头疼的是李阿姨仍有体温反复。
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入院查体：
神清，发育正常，营养中等，查体合作，轻度贫血貌，未见皮疹，浅表淋巴结未触及肿大，咽不红，扁桃体无肿大，双侧乳房无压痛，未见溢液。右下肺呼吸音低，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，全腹无压痛反跳痛，肝右肋下可及，脾肋下未触及肿大，Murphy征阴性，麦氏点无压痛，肝区叩击痛阳性，双肾区无叩击痛，肠鸣音不亢，双下肢轻度水肿。
辅助检查：
血常规：白细胞9.43×10^9，中性粒细胞0.71，血红蛋白75g/L；
血沉：80mm/h；
肝功能：白蛋白26.5g/L，总胆红素149umol/L，谷丙转氨酶40 U/L，谷草转氨酶76 U/L，碱性磷酸酶93U/L，r-谷氨酰转移酶91U/L；
凝血功能：PT 16.3秒，APTT 47.4秒，INR 1.38，D-二聚体1.73；
乙肝五项：呈“小三阳”；
HBV-DNA：821IUml；
血EBV-DNA未检出，HAV、HCV、HEV标志物均阴性；
自身抗体：1：320阳性，颗粒型，ENA抗体谱均阴性；
肿瘤标志物：AFP 23.42gL，CA125 91.20U/ml，余肿瘤标志物均正常；
PET-CT：提示肝右叶稍低密度影，伴FDG代谢不均匀异常增高，考虑肝脏原发病变，结合病史，首先考虑感染；全身包括脑PET未见FDG代谢明显异常增高灶，肝胃间隙及腹膜后散在小淋巴结未见FDG代谢异常增高，考虑增生性改变，脾脏、骨髓反应性改变。
负责诊治的李教授理了理李阿姨的病程：该患者为中年女性，既往有乙肝病史。以发热和肝区占位为主要表现，血常规白细胞总数及中性粒细胞比例明显增高，影像学提示为肝脓肿可能，但穿刺未及脓液，仍考虑肝脓肿可能性大（肿瘤不除外），继续予以利奈唑胺0.6g q12h+头孢哌酮/舒巴坦3.0g q12h抗感染治疗。
2018年1月2日血培养（1次）回报金黄色葡萄球菌，苯唑西林耐药，遂停用头孢哌酮/舒巴坦，继续用利奈唑胺治疗，用药4天后李阿姨的体温高峰终于有了下降趋势。但令人焦急的是1月7日李阿姨的体温再次升高。
1月11日，李阿姨查肝脏增强磁共振示肝右前叶癌症可能，肝右叶包膜下小血管瘤可能，脾肿大（图1, A-D）。同时，李阿姨也再次于B超引导下行肝穿刺术，术中予粗针对包块穿刺2次并抽吸，但均未抽吸出液体，后穿出肝包块组织送病理检查、二代测序及组织培养。
图1 肝脏MR增强
A.肝右叶前叶可见不规则团块，大小约63mm*91mm，呈长T2信号；B. DW呈高信号，信号不均匀；C. 增强后病灶周边明显不均匀强化；D. 病灶内大片无强化区。
没过几天，李阿姨的二代侧序及组织培养结果就出来了，均回报阴性，结合李阿姨的治疗效果，医生考虑肝脓肿可能性极小。1月16日李阿姨送出的肝穿刺病理报告也回来了，提示：梭形细胞肿瘤，细胞有异型伴大量淋巴细胞、浆细胞浸润，结合酶标结果首先考虑为炎性肌纤维母细胞瘤。
经过李教授与李阿姨及家属的积极沟通，李阿姨最后于1月22日进行了肝肿瘤切除术，术后李阿姨的肝脏病理提示（肝脏）恶性肿瘤，结合形态及酶标，提示上皮来源，首先考虑为原发于肝脏的肉瘤样癌，结合临床及形态，肿瘤外肝组织示CHB-G3S4。终于，李阿姨的体温恢复到了正常（图2）。
图2 患者体温变化示意图
手术后患者体温降至正常范围内
病案二 肺脓肿？
咳嗽咳痰伴发热，五次住院病犹在
徐老伯69岁，家住上海，平时在家做些农活。2020年1月，他无明显诱因下出现咳嗽咳痰加重的情况，同时还伴有发热，多发生在上午，体温最高达38.6℃，热型不规则，可自行下降至正常，没有畏寒、寒战的表现。痰液较前增多，初为黑色痰液，后为白粘痰，痰液静置不分层，无臭味，不咯血，无胸痛心悸，胸闷感不明显，活动后有轻微气喘感，不影响正常活动，夜间出汗明显。除此之外，也没有其他的不舒服。
1月19日，徐老伯第一次住院，住进上海某医院。经过一系列的检查，医生考虑诊断“肺脓肿合并肺炎”。后继续完善痰培养、真菌等病原学检查，都未能明确病原菌，医生便给他莫西沙星联合头孢西丁经验性治疗8天，咳嗽咳嗽症状稍减轻，但仍发热，当时建议徐老伯做肺脓肿穿刺检查，但徐老伯家里人拒绝，自行出院回家休养。
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医院辅助检查：
胸部CT示：右肺上叶后段团块，考虑脓肿可能；2.双肺肺气肿伴上叶肺大疱形成；3.左肺下叶斜裂旁小结节；4.左肺下叶背段少许条索灶；
WBC、N、CRP均升高。
2月28日，徐老伯还是发高热、咳嗽，于是第二次住院。完善肿瘤、免疫等相关指标未见明显异常，仍考虑肺脓肿合并肺炎所致发热；予头孢西丁抗感染。这次家属终于同意做肺穿刺检查，3月4日，徐老伯在 B超引导下行肺脓肿抽吸术，抽出黄色脓性液体（具体量不详），脓液送涂片、培养、真菌、抗酸杆菌等检查，均阴性，病原学仍不明。3月6日，调整抗生素为哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗6天，发热仍持续，体温峰值波动在38℃左右，后体温稍有下降后徐老伯又回家了。
4月9日，仍高烧的徐老伯第三次住院。再次行肺穿刺病理检查，病理诊断结果（右肺）穿刺：坏死组织。未予任何治疗。刘老伯仍发热。
4月13日，多次住院折腾仍未果的徐老伯，因高热、肺脓肿第四次住院，完善相关检查仍未查明发热原因；医生予头孢唑肟经验性抗感染治疗10天，发热症状依然无任何改善。
4月24日，徐老伯第五次住院，转至上海市某医院呼吸内科诊治，复查胸部CT示右肺上叶后段空洞性改变，考虑肺脓肿可能大，较2020-4-23片相仿。完善相关检查后仍考虑肺脓肿合并肺炎所致发热，病原学不明。医生予替考拉宁联合美罗培南抗感染治疗20余天，但刘老伯的发热症状仍无任何改善。
发热病因难明确，一波三折得真相
5月20日，徐老伯最终来到了我院感染科。追问徐老伯病史，近4个月他体重下降约10Kg，吸烟史：吸烟50年，平均20支／日，未戒烟。不饮酒，没有家族肿瘤病史。
入院后先复查肺部CT（图3），发现右肺一个直径近7cm的肺部占位，初步考虑肺脓肿，便使用了利奈唑胺600mg q12h抗感染，同时做了肺穿刺，组织送检二代测序并未发现病原菌。徐老伯体温始终在38°C以上，考虑脓肿较大，抗生素治疗效果差，还是需要引流。
图3 肺部CT
5月30日，徐老伯接受了脓肿穿刺引流术，同时将抗生素改为了舒普森抗革兰阴性菌，体温有所下降。医生们考虑有效了。不料体温下降了几天，又反跳到接近39°C。抗感染方案遂又调整为万古霉素+甲硝唑覆盖革兰阳性菌及厌氧菌。体温仍无好转。
医生们开始疑惑，什么时候肺脓肿变得如此难治？随后又使用了抗感染药物，覆盖耐药革兰阴性菌、不典型病原菌、结核分支杆菌、非结核分支杆菌等。治疗了近1月了，徐老伯日渐消瘦，复查肺部CT（图4），竟见右肺病灶和入院时一般大，完全无缓解。
图4 肺部CT
黄教授立即和家属谈话，全面且强力抗感染后老徐肺部病灶都没变小，前前后后肺穿刺也做了三四次了，既没有找到感染依据，也没有找到肿瘤依据，接下来只有开刀了，把这个肿块全部手术切除。徐老伯的儿子非常担忧手术风险，医生几经和他解释病情需要，他终于同意。
我们都期待着谜底的揭晓，手术安排在6月23日晚上。第二天早上，一早黄教授便发消息问昨天手术情况如何，竟听闻，昨天手术并没做。为什么？因为麻醉医生和家属术前谈话，家属一听到麻醉风险吓得决定不做手术了。黄教授叹了一口气。接下来依然只能经验性抗感染，徐老伯愈发消瘦，咳嗽明显，痰却很少，需要输白蛋白补充营养。
7月9日痰培养报了白色念珠菌，真菌镜检阳性，便又加了氟康唑抗真菌感染，体温仍居高不下。又经过了近20天的抗感染治疗，并未好转。黄教授再次请胸外科医生评估，拟行手术切除病灶。可外科医生前来评估，发现以徐老伯目前的身体状况，已丧失了手术条件，唯一搞清病情的方法就是再行肺穿刺活检。当晚，徐老伯又出现了快房颤，医生们捏了一把汗。次日，在感染科医生的陪同下，徐老伯再次接受了肺穿刺，作为最后的确诊机会，胸外科医生共穿出6条病灶组织，送检病理及病原学检测。
1周后，病理结果回报了：右肺鳞癌。这终于解释了为什么各种抗菌药使用均治疗无效。虽然在治疗后期，医生已经开始怀疑这可能并不是感染，而是肿瘤。坚持不懈，还是通过穿刺病理拿到确诊依据，解开了谜团。得知父亲的病情，徐老伯儿子带着徐老伯回到家里附近的医院进行姑息治疗了。
篇后语
本次两例患者均以发热及占位为主要表现，最初都被怀疑为脓肿，但经充分地抗感染治疗后仍有反复高热。尽管B超、CT等影像学在诊断肝脓肿上效率较高，但在患者治疗效果不佳、反复穿刺寻找病原学无果的情况下，仍应考虑肿瘤的可能性，应予以谨慎排查。病理活检仍是诊断的金标准，但由于穿刺活检获得的组织较少，有时难以明确诊断，必要时手术切除可获最终确诊，同时起到治疗作用。
正所谓 “事出反常必有妖”，若走“寻常路”不通，大家不妨多想几条路，可能就找到通向谜底的正途。
女神说
疫情之下，小编隔离在校，只能通过网络方式采访教授们，也感谢教授们对“乘风破案”小组的大力支持～
黄玉仙
复旦大学附属华山医院感染科 主任医师 教授
李谦
复旦大学附属华山医院感染科 副主任医师
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2018》
病例原作者｜张冰琰 王新宇 李谦 金嘉琳
病例编写：顾雨薇 李发红
图文编辑｜顾雨薇
音频录制｜顾雨薇 李发红
音频剪辑｜顾雨薇
内容审核｜李谦 黄玉仙