医药行业报告|医药产业升级的排头兵--重组蛋白市场巨大，建议布局

核心提示

我国医药工业正在从数量生长转向结构升级，在整体增长趋缓下生物药依然保持较快僧增速。现阶段国内生物药公司的主要发展方向是生物类似药，核心技术是高效表达系统的构建。推荐关注重组蛋白领域具有生物创新药及类似药研发能力的龙头公司金赛药业、通化东宝。

报告摘要

医药产业“供给侧改革”呼之欲出，关注重组蛋白我国医药工业过去几年一直维持20%左右的高速增长，但近年来增速逐渐放缓。同时食药监总局对药品质量的管理步步趋严，系列政策相继出台，医药行业供给侧结构性改革已成大势。生物药因其市场前景广阔、技术门槛高成为当下机会。

重组蛋白发展方向是生物类似药

全球生物创新药研发集中在美国，中国则在生物类似药研发方面走在前列。同时，国产药对国内重组蛋白的市场占有率长期稳定在45%-50%，进口替代空间大。市场及技术两方面都显示出我国重组蛋白现阶段的主要发展方向是生物类似药。

重组蛋白核心技术是高效表达系统的构建

重组蛋白的核心技术主要有两点，蛋白分子的设计及高效表达系统的构建。对于着重发展生物类似药的中国企业，高效表达系统的构建是各家的竞争热点，也是各家的技术关键。

推荐关注重组蛋白领域龙头公司

金赛药业产品集中，主要生产重组人生长素，在几乎全部国产化的生长素领域市占率超过六成。2015年其长效产品获批上市，增长可期。通化东宝主营胰岛素，2015年凭借短效胰岛素分得14亿市场。在研速效及长效胰岛素正在进行临床III 期，上市后可期放量。同时参股公司厦门特宝生物的干扰素技术储备也值得期待。

医药工业从数量生长转向结构升级

行业增速逐年放缓，产业结构急需调整

自2000年以来，我国的医药工业总产值一直保持着20%左右的增长，远高于同期的GDP增长水平。2014年医药工业总产值占全国GDP的4.06%。在快速增长的医药工业中，生物制药的占比也在稳步提升，从2000年的5.13%增长到了2014年的11.27%。因此生物制药可称得上是新兴产业中的成长之星。

但2010年以来，医药工业的增速逐渐放缓，2014年已经降低至15.7%。其中生物制药的占比也趋于稳定，2008年以来维持在10%到12%之间。同时生物制药的增长率也逐渐下滑，从高于医药行业总体的水平逐步向其靠拢。

医药产业“供给侧改革”呼之欲出

但2010年以来，医药工业的增速逐渐放缓，2014年已经降低至15.7%。其中生物制药的占比也趋于稳定，2008年以来维持在10%到12%之间。同时生物制药的增长率也逐渐下滑，从高于医药行业总体的水平逐步向其靠拢。

在医药制造业产能的快速增长之后，医药行业也遇到了结构性失衡的问题。我国的医药产业目前存在集中度低，产品质量差，研发实力薄弱等特点。因此形成了外企垄断高端药品享受超国民待遇，国内药企只能在中低端市场中艰难求生的局面。尤其在医保基金压力加大的背景下，医保控费与低价竞争者的存在更是在对药品生产企业步步紧逼。在这样的背景下，产能质量的提升将会是未来几年的主旋律。目标是保障药品质量，去除落后产能，提高国内药企的竞争力。

创新生物药是产业升级绝对的排头兵

在医药工业从产值的绝对成长转向结构升级的大背景下，高毛利，有着行业壁垒和极高护城河的创新生物药绝对是产业转型的领导者。首先，供给侧结构性改革去除低价竞争者，有利于高质量行业龙头的价格维持；其次，行业规范提升药物生产及研发的成本，直接导致中小企业退出市场竞争，生存无以为继，更促进了行业并购的；最后，创新生物药契合国家鼓励科技创新，实现国家层面的产业升级，值得长期关注和投资。

本篇报告将重点介绍我国生物药领域的重组蛋白产业。重点推荐重组蛋白领域的龙头公司金赛药业、通化东宝。

重组蛋白药物具有应用广、疗效好、毛利高的特点

重组蛋白是生物药中蛋白药物的一种。蛋白药物用来治疗人类某些功能蛋白缺陷而引起的疾病，通过直接补充缺陷蛋白从而达到症状的缓解，如通过补充胰岛素而减轻糖尿病患者因为胰岛素不足而引起的高血糖等症状。临床中蛋白药物常用于慢性病的病情维持及癌症放化疗中的辅助治疗。蛋白药物通常价格昂贵，并且只能通过注射服用，但由于其接近人体蛋白质结构，因此生物功能明确，毒副作用小，对某些疾病的治疗和症状缓解具有不可替代的作用。

重组蛋白是蛋白质药物的一种，与提取蛋白直接纯化自动物器官、人类血液等材料不同，重组蛋白是通过基因工程技术改造的工程细胞批量表达而生产的。目前蛋白药物正在经历从提取到重组的演进。重组蛋白与提取蛋白相比，对原料的依赖更低，生产流程及产品质量更容易控制。如人血白蛋白等血液制品的产量严重受限于采浆量，而重组蛋白则不依赖原始生物材料的供给。其次，重组蛋白可以进行二次修饰从而获得天然蛋白不具备的性质。

目前，在药物功能方面，重组蛋白的研究方向主要有两个，首先是改变药物半衰期以适应不同的临床需求。以胰岛素药物为例，速效和短效胰岛素半衰期、短起效快，用于模拟餐后胰岛素分泌，而长效胰岛素半衰期极大延长，用于模拟基础胰岛素分泌。其次是改变药物的服用方式以提高患者的依从度与舒适度，辉瑞、赛诺菲都曾推出吸入式胰岛素，虽然市场表现不及预期，但市场对相关产品的研发热情依旧不减。

重组蛋白的技术关键是高效表达系统的构建

重组蛋白研发的技术关键主要在于两个环节，蛋白分子的设计与高效表达系统的构建。

蛋白分子的设计

蛋白药物的起效时间与时长与蛋白质分子在人体内的半衰期密切相关。蛋白质分子的浓度降低主要是由于人体内蛋白酶降解、肾小球过滤、免疫反应清除等生理作用，而起效时间则主要受制于多聚体药物分解等过程的速度。因此改变药物半衰期的方案通常从这些方面入手。

高效表达系统的构建

不同种类重组蛋白因其不同的特点对表达系统的要求并不相同，因此需要对表达系统进行比较和甄选。目前重组蛋白的表达系统主要分为原核细胞与真核细胞两类。真核细胞通常可以对重组蛋白进行折叠、糖基化、硫代等翻译后修饰，因此生产的重组蛋白往往更接近天然蛋白。但真核细胞结构复杂，生长缓慢，培养昂贵，研究不成熟，因此现实生产中选择的较少。而原核细胞中的大肠杆菌遗传背景清晰、基因操作方便，具有可高密度培养、重组蛋白表达高等优点，因此在科研和生产中都被广泛应用。

在蛋白质的合成过程中，中心法则的每一步都有可能影响最终蛋白的表达水平与质量。

宿主细胞方面，大肠杆菌已开发多种系统以增强重组蛋白的表达效果。如BL2系宿主菌，因其缺失ompT和lon蛋白酶，可以减少对重组蛋白的降解。表达载体方面，大肠杆菌中的表达载体是质粒，质粒的研发集中在其上调控元件的设计，如启动子(promoter, P)、复制原点(Ori)、抗生素筛选标志(AmpR)等元件的选择与安排。

重组蛋白的工业生产以高产量低成本的稳定表达系统为基础。在中国重组蛋白的研发与生产中，相较于蛋白分子的设计，高效表达系统的构建更为关键，其中尤以大肠杆菌及质粒的基因改造为重中之重。这是因为目前很多种类的重组蛋白依然只能由外国公司生产，重组蛋白分子的结构一旦公布便不再是秘密，开发这些结构已知但生产方法不明的生物类似药进而进行进口替代依然是国内公司最主要的研发路径之一。其次，目前蛋白质分子设计的技术已经相对成熟，短期内难见突破性进展，但表达系统的改善却依然有很大空间。

现阶段我国重组蛋白发展重在生物类似药

与化学药分为原研药与仿制药类似，生物药分为生物创新药与生物类似药。全球生物创新药的研发以美国为首，其在研储备数量遥遥领先于其他国家。而在生物类似药研发领域，中国则超越了创新药大国美国以及仿制药大国印度，成为具有最多在研生物类似药数量的国家。

蛋白药品是生物药中的重要部分

生物药根据药品性质主要分为抗体药物、蛋白药物、及其他。中国的生物类似药类别中，抗体占比最多，包括单克隆抗体与肿瘤坏死因子受体抑制剂。蛋白药物约占36%，包括胰岛素类、细胞集落刺激因子、干扰素类、促红细胞生成素、生长激素以及白介素类。

重组蛋白与提取蛋白共同组成了蛋白药物市场。国内重组蛋白药物市场呈现进口国产各占半边天的状态，根据PDB数据统计，自2005年以来的近10年中，国内样本医院采购的重组蛋白药物中国产比例一直维持在45%~50%之间，并且未见趋势性变化。从产品种类上看，国产重组蛋白主要集中在中低端，比如分子量小、短效的蛋白药物。因此从国内市场份额以及产品开发两方面来看，国内重组蛋白企业都依然存在很大的空间，并且重在发展生物类似药进行进口替代。

《指导原则》出台促进生物类似药发展

与化学仿制药不同，生物类似药多是多肽、蛋白质类药物，分子量大、结构复杂、通过基因改造细胞生产而非直接化学合成，因此无法做到与生物创新药的分子结构完全相同。根据我国规定，生物类似药原则上仅要求氨基酸序列相同，对糖基、硫代、手性、三维结构等并未进行强制要求，而相似性评价却相对严格，我国要求进行药学研究、非临床研究、临床研究三步证明生物类似药与原研药的相似性。因此生物类似药的评价环节多、审批流程长、与化学仿制药相比审批相对较慢。

与美国及欧盟相比，中国的生物类似药发展略有滞后，2015年2月国家食药监总局才发布第一篇相关《指导原则》。与美国及欧盟不同，《指导原则》中并未给予生物类似药简化审批通道，目前依然要与生物创新药经历同样的审批途径。

尽管如此，《指导意见》的出台不仅显示出了政府对生物类似药的重视，也对规范行业竞争，净化市场环境起到了积极的作用，将在未来促进生物类似药的发展。

推荐关注重组蛋白龙头企业

长春高新

长春高新定位儿童生长及辅助生殖领域，在高龄生育、二胎政策的影响下，辅助生殖及儿童用药的市场空间都可期新一轮增长。

长春高新代表产品为子公司金赛药业的生长激素。生长激素产品主要分为短效粉针剂、短效水针剂、以及长效水针剂，已基本完全国产化，2015年总体市场份额约20亿。长春高新在短效水针剂及长效水针剂方面处于龙头地位，尤其其长效水针剂是目前全球唯一一家生产商，自2015年获批上市后增长可期。

通化东宝

通化东宝业务涵盖生物制品、中成药，治疗领域以糖尿病、心血管为主。主要产品为重组人胰岛素原料药、注射剂（甘舒霖），2015年相关营业收入13.74亿，占总营业收入82.3%。目前公司在研多项长效及速效胰岛素类似物，其中甘精胰岛素（长舒霖）及门冬胰岛素（锐舒霖）正在进行III期临床试验。

公司子公司厦门特宝生物（持股34.41%），储备了多款重组蛋白产品，包括已经申报生产的Y型长效重组人干扰素-α2b，正在进行II期临床的Y型长效重组人粒细胞集落刺激因子、Y型长效重组人生长素、以及Y型长效重组人干扰素α2a。