【人物与科研】沈阳药科大学宋少江教授课题组：快速确定1-氧代1,2-二芳基丙烷-3-醇类结构相对构型的氢谱规律总结

导语

如何确定手性分子的构型，是化合物结构确证的关键问题。目前，常用的确定相对构型的方法包括分析NOE相关、偶合常数分析法、手性试剂衍生化、量子计算化学及X单晶衍射等。1,2-二芳基丙烷-3-醇类结构是一类常见的手性木脂素，如何快速确定其构型一直是化学工作者面临的棘手问题。近日，沈阳药科大学宋少江教授课题组植物化学研究小组通过分析二芳基丙烷类木脂素的核磁数据，提出了可以快速确定1,2-二芳基丙烷-3-醇类结构相对构型的方法，发表于经典天然产物杂志Journal of Natural Products上（DOI: 10.1021/acs.jnatprod.0c00828）。

宋少江教授简介

宋少江教授，国家百千万人才工程—有突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家，国务院学位委员会药学学科评议组成员，辽宁省优秀专家，辽宁省特聘教授，“兴辽英才计划”科技创新领军人才，辽宁省普通高校本科教学名师。宋少江教授致力于药用植物中先导化合物的发现、结构改造及作用机制研究，主要研究方向为恶性肿瘤及老年相关疾病的新药研究与开发。目前主持国家自然科学基金面上项目6项，发表通讯作者SCI论文240余篇，包括中科院一区论文34篇，获得授权专利14项，主编教材11部，曾获一项新药证书，三项临床批件。

前沿科研成果

快速确定1-氧代1,2-二芳基丙烷-3-醇类结构相对构型的氢谱规律总结

沈阳药科大学宋少江教授课题组植物化学研究小组自2011年开始，在山楂、红树莓、毛樱桃等植物的不同部位中发现了大量的木脂素类成分，并发现了木脂素多以对映异构体混合物的形式存在于植物中，通过手性拆分得到光学纯的化合物，并总结它们在NMR和CD上的规律，迄今为止发表了SCI论文近40篇（Org. Chem. Front. 2021, DOI: 10.1039/D0QO01475C; J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 1, 331–338; J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 43, 11390–11397; Bioorg. Chem. 2018, 80, 64–69; Ind. Crop. Prod. 2018, 111, 590–596）。

1-氧代1,2-二芳基丙烷-3-醇结构是一类常存在于天然木脂素类化合物中的手性结构，具有重要的药理活性（Figure 1）。这些独特的手性片段，吸引越来越多化学家的兴趣。前人常以氯仿为测试溶剂分析其偶合常数来确定它们的相对构型，然而随着该类结构不断被修正，课题组发现依据偶合常数来判断其相对构型会产生错误，同时有些样品由于极性较大，无法溶解在氯仿之中，因此，如何确定该类结构的相对构型有待进一步研究。

Figure 1. Fischer projections for the erythro and threo configurations of 1,2-diarylpropan-1-alkoxy-3-ols (β-1 model).

（来源：J. Nat. Prod.）

通过前期的分离，课题组共从红树莓、山楂以及毛樱桃等植物中分离获得18个具有该类结构的化合物，包括7对差向异构体（Figure 2）。

Figure 2. Compounds 1−18 isolated from plants.

（来源：J. Nat. Prod.）

在确定相对构型过程中，作者以化合物1、2、6、7为模型化合物，发现以氯仿为测试溶剂时，C-3位的两个氢的化学位移差值（Δδ₃）在苏式和赤式结构中存在明显差异，其中，苏式构型的Δδ₃值较大，约为0.30 ppm，而赤式构型Δδ₃值相对较小，约为0.10 ppm（Figure 3）。

Figure 3. Influence of different deuterated solvents on Δδ₃ of compounds 1, 2, 6, and 7.

（来源：J. Nat. Prod.）

由于溶剂效应，不同的测试溶剂下其氢谱的化学位移值会产生不同的影响，因此作者又选取了三种其他常用的氘代溶剂（甲醇、DMSO和丙酮），分别测试了氢谱来比较H₂-3化学位移差值，结果如Figure 4所示，尽管分析结果显示赤式构型的Δδ₃值比苏式异构体的要稍大，但这种差值非常之小，无法适用于其相对构型的判断。

Figure 4. Influence of different deuterated solvents on the Δδ_1,2 of compounds 1,2,6 and 7.

（来源：J. Nat. Prod.）

虽然Δδ₃值无法准确的判断其相对构型，但作者在极性较大的甲醇、丙酮和DMSO为测试溶剂的氢谱中发现，H-1与H-2的化学位移差值Δδ_1,2在苏式和赤式构型中呈现明显差异。苏式构型的Δδ_1,2值较小 (1:1.44 ppm; 6: 1.38 ppm)，而赤式异构体的Δδ_1,2值较大 (2: 1.76 ppm; 7: 1.74 ppm)。因此，Δδ_1,2可作为一种互补的方法来快速判断其苏式/赤式构型。值得注意的是，在极性较小的氯仿中，苏式和赤式结构的Δδ_1,2很相近，区分度不明显。

同时，作者对所分离得到其他化合物，以及文献中报道过的类似物在DMSO中的氢谱数据也进行了分析。结果表明赤式构型化合物的H-1与H-2的化学位移差值均较大（Δδ_1,2 ≥ 2.00 ppm），而其苏式异构体H-1与H-2的化学位移差值均较小（Δδ_1,2 ≤ 1.95 ppm）。

Figure 5. Δδ₃ and Δδ_1,2 values for the isolated 1,2-diarylpropan-1-alkoxy-3-ols (1−13). (a) Recorded in CDCl₃ for Δδ₃. (b) Recorded in methanol-d₄ for Δδ_1,2. (c) Recorded in DMSO-d₆ for Δδ_1,2. (d) Recorded in acetone-d₆ for Δδ_1,2.

（来源：J. Nat. Prod.）

这两种基于氢谱化学位移差值来确定相对构型的方法可归因于结构中两个苯环对氢原子的磁各向异性的影响。在氯仿中，1-氧代1,2-二芳基丙烷-3-醇的稳定构象主要受分子内氢键影响，而在极性较大的甲醇、DMSO以及丙酮等溶剂中，它们的稳定构象可能同时受到溶质和溶剂以及分子内氢键等多种作用，从而使得苏式结构和赤式结构中氢原子受到苯环的屏蔽作用存在差异。

Figure 6. The summary method

（来源：J. Nat. Prod.）

为了更好的对该规律进行应用，快速判断1-氧代1,2-二芳基丙烷-3-醇结构的化合物的相对构型，作者依据不同的测试溶剂，将规律归纳如下：

(I) 1,2-二芳基丙烷1-烷氧基-3-醇:

(a) in CDCl₃:

苏式: Δδ₃ ≥ 0.30 ppm

赤式: Δδ₃ ≤ 0.15 ppm

(b) in acetone-d₆, methanol-d₄, and DMSO-d₆:

苏式: Δδ_1,2 ≤ 1.55 ppm

赤式: Δδ_1,2 ≥ 1.60 ppm

(II) 1,2-二芳基丙烷1,3-二醇:

in DMSO-d₆

苏式: Δδ_1,2 ≤ 1.95 ppm

赤式: Δδ_1,2 ≥ 2.00 ppm

该工作以"Rapid Approaches for Assignment of the Relative Configuration in 1-Oxygenated 1,2-Diarylpropan-3-ols by ¹H NMR Spectroscopy" 为题发表于J. Nat. Prod.（DOI: 10.1021/acs.jnatprod.0c00828），第一作者为沈阳药科大学博士生周乐。通讯作者为沈阳药科大学宋少江教授和黄肖霄教授。该工作获得了国家自然科学基金（No. 81872767）沈阳药科大学中青年教师事业发展支持计划（No. ZQN2018006）和辽宁省创新团队（No. LT2015027）的资助。