血液基因检测靠不靠谱？先验几个肿瘤标志物或许就知道！
基因检测已经是肺腺癌的基本检测，用于指导精准治疗。然而临床上有时难以获取肿瘤组织进行基因检测，这时通过血液检测ctDNA一种可行的替代方法，不过ctDNA检测结果与组织检测结果一致性高不高呢？最近上海长征医院肿瘤科臧远胜教授团队在肺癌转化研究杂志（Translational Lung Cancer Research,TLCR）发表的一项研究显示通过检测常见的肿瘤标志物可以预测血液ctDNA检测结果是否与组织检测结果高度一致。
组织检测是金标准，ctDNA也能指导靶向治疗
研究团队于2017年1月至2020年7月期间，前瞻性地收集了全国11个中心的185例IIIB/IV期，未经全身性治疗的肺腺癌患者，配对收集了肿瘤组织和外周血样本（与组织检测间隔14天内），采用相同的检测Panel（基因组）进行检测。
结果研究的185例配对样本中，有150对在组织和血液都检测到了突变，1对都没有检测到突变，剩余的34对中，有33对仅在组织阳性，而血液阴性，但有1对仅在血液中阳性，而组织中阴性。这个结果显示组织基因检测的假阴性概率较血液ctDNA检测要低，依然是金标准，但由于肿瘤异质性，组织检测也有假阴性的可能，如果条件允许组织和血液二者同步检测，互为补充，会更加全面。
鉴于组织和血液基因检测一致性研究目的是为临床决策提供参考，而靶向治疗和免疫治疗是晚期肺腺癌患者的 2 种主要治疗选择，因此研究团队根据不同基因在指导靶向治疗，判断预后，指导免疫治疗方面的作用，将血液和组织基因检测一致性分为三类：
第一类一致性与指导靶向治疗相关，包括8个驱动基因变异：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF和HER2；
第二类一致性涉及预后判断，为第一类基础加上重要的三个预后基因变异：KRAS、STK11和TP53；
第三类一致性则考虑到单药免疫治疗疗效，在第二类的基础上再加上肿瘤突变负荷TMB高低一致性（以10/Mb为界）。
研究结果显示第一类、第二类和第三类一致性的一致率分别为80%，65%和69%。从结果我们可以看到第一类一致性的一致率还是很高的，达到80%，因此如果血液ctDNA检测发现可靶向治疗的基因异常，那肿瘤组织里面基本也有这种变异，用靶向药的缓解率是有保障的。
但是靶向药缓解的时间长不长还会受到共突变的影响，比如KRAS、TP53，那我们可以看到预后相关的第二类一致性的一致率只有65%，不是很高，这意味着血液ctDNA即使没检出KRAS、TP53，也不能说明肿瘤组织里就没这些突变，想通过血液ctDNA来判断靶向药疗效持续得长不长就要注意共突变假阴性的影响。
第三类一致性一致率为69%，因此通过血液ctDNA检测指导免疫治疗可靠性也是较低的。
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肿瘤标志物高涨，一致率超9成
既往的研究发现肿瘤负荷大的患者血液检测和组织检测的一致性更高，但如何评判肿瘤负荷的大小太过于主观；也有研究发现ctDNA的浓度高者血检和组织检测一致性高，但ctDNA检测的成本过高。是否有更加简单易行且经济的方法进行血液和组织检测一致性的预测呢？
研究团队推测血液肿瘤标志物可反映肿瘤负荷大小，进而反映了ctDNA浓度的高低，这些肿瘤标志物是临床常规检查项目，检测方便，价格低廉。
研究团队先用两个肿瘤标志物进行分析，结果发现CA19-9和CYFRA 211高于正常值的患者,其血液和组织的一致率更高，其中CA19-9表现更优。
图一 CA199和CYFRA 211高低预测三类一致性的表现，灰色为不一致，红色为一致
研究者设计了一套简单的评分系统，纳入4个临床常规检测的肿瘤标志物：CEA（正常值 0–5 µg/L)、 CA19-9（正常值 0–39 U/mL)、 CA125（正常值 0–35 U/mL)、 CYFRA21-1（正常值0–3.3 µg/L)。将上述肿瘤标志物检测值与正常值上限相比的倍数之和作为预测指标。
图二 评分计算公式
结果发现血液和组织检测结果一致的患者，该指标更高；当4个肿瘤标志物的倍数之和大于35的时候，无论是一类、二类或三类一致性的一致率均可达到90%以上。
换言之，如果临床中发现患者的肿瘤标志物明显升高，当CEA、CA 19-9，CYFRA 211和CA125的检测值与正常值上限相比的倍数之和大于35时，此时使用外周血ctDNA进行基因检测，与组织检测相比，其一致率在90%以上。用数学的方法建模，得到GCS评分，同样证明了这一发现。
图三 4个肿瘤标志物评分低于或高于35与三类一致性的一致率
那么肿瘤标志物是不是ctDNA浓度的另一种表现形式呢？研究团队就此专门进行了分析，结果提示肿瘤标志物与ctDNA浓度两者之间并非线性关系，也就是说肿瘤标志物并非简单的ctDNA浓度的替代，在预测血液与组织检测一致性中，具有独特的意义。
需要注意抗癌治疗对肿瘤标志物的影响
臧远胜教授团队的研究为临床上预测血液基因检测与组织检测一致性提供了一种简易，廉价的评估方法，不过值得注意的是研究纳入的患者均为从未接受过全身性抗癌治疗的腺癌患者，而我们知道全身性抗癌治疗既影响ctDNA的释放也会影响肿瘤标志物的数值，那么这种评估方法对于正在接受抗癌治疗而出现耐药，急需基因检测确定耐药机制的患者是否合适呢？这仍然需要更多研究。
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