撰文丨画画的手术刀
“你是我的救命恩人”。在病房门口，新冠肺炎患者王广发与自己的主治医生打招呼时脱口而出。王广发是北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任，曾随国家卫健委专家组前往武汉，不幸感染新冠肺炎。根据《中国新闻周刊》的报道，隔离治疗期间，他的主治医生建议他使用一种名为“洛匹那韦利托那韦片”的药物进行治疗。“这种药对我很有效”，王广发坦言。很多病人一般需要一周多到两周，病情才能逐渐控制和好转。而他只用了一天的时间，体温就降下来了。目前，王广发已经痊愈出院。
王广发于隔离病房内自拍
图丨中国新闻周刊 / 参考资料[1]
无独有偶，1月31日，新英格兰医学杂志发布了美国头一例新冠肺炎患者的治疗经过，这位患者在住院第7天时使用了一种叫做瑞德西韦 (Remdesivir)的药物，用药第2天便退烧，并且呼吸症状获得了很大好转，停止吸氧、血氧饱和度提高、双下肺啰音消失；到了用药第5天，除了日益好转的咳嗽症状外，患者其他的症状已经都不见了。
新英格兰医学杂志发布的
美国头一例新冠肺炎患者治疗经过
图丨参考资料[2]
除此之外，2月4日，李兰娟院士团队公布了治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果：根据初步测试，在体外细胞实验中显示：（1）阿比朵尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。（2）达芦那韦在300微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。
人民日报发布的微博
图丨参考资料[3]
新冠肺炎终于找到了可能有效的治疗方法，大家都期盼着患者能够尽快接受治疗。不过，这三种治疗方法却并没有马上大范围用于全国患者，而是不约而同地做了同一件事——进行临床试验。目前，三组治疗方法都已经开启临床试验，其中一项瑞德西韦治疗新冠肺炎的一项试验已经开始招募，第一位入组患者已于2月6日晚在武汉金银潭医院接受了治疗。从来没有哪个药物的临床试验能够如此牵动全国人民的心，大家希望这些药物能够尽快用于新型冠肺炎患者的治疗，让整个社会恢复正常。但是欢欣鼓舞的同时，不少人心中也有个疑问：洛匹那韦/利托那韦和瑞德西韦已经有患者治疗有效了、阿比朵尔也在体外细胞实验显示出不错的抗病毒效果，为什么不能直接将药物大范围用于患者治疗，而是要先开展临床试验呢？我们今天就来说一说这个问题。个别患者使用有效的药物，为何不能直接用于所有患者治疗？这是不少人最近都很疑惑的问题：明明已经有人使用有效了，为何不能大范围推广呢？这个不到万不得已，还真不能。因为从个例直接推广到全体患者，可能存在很大的问题。芒果是很多人都比较喜欢的水果，但有些人是对芒果过敏的。如果我们之前不认识芒果，想要试试芒果能不能吃，于是选了一个人来试吃，但这个被选中的人正好不幸是一位对芒果过敏的人，试吃之后出现了皮疹、红肿等过敏反应，我们便因此推断“芒果会导致所有人过敏，是不能吃的”，这样就会错过一种非常美味的水果。这种情况放在药物身上也是一样的。一种药物对某一个人有效，不代表大多数人都会有相同的反应，我们不能仅仅依靠某一个人对于药物的治疗反应就武断地判断大多数人都会如此。而药物在体外细胞实验或动物试验中体现出抗病毒特性，也是不能直接大范围使用在患者治疗当中的，因为人体内的环境，比体外培养的单个细胞复杂太多了，一种药物对某个人有效尚不能说明这种药物能够对大多数人有效，仅仅在体外状态下在细胞层面有效就更不能直接大范围给病人使用了。王广发应该属于经验性用药，是在尚未明确标准治疗方法时，为了不耽误病情，医生可以根据既往相似病人的治疗经验进行用药和治疗。他所使用的洛匹那韦/利托那韦都是已上市的药物，并且在2003年非典流行时曾在香港一线治疗中使用过，当时显示出了一定的治疗效果[5]。而新冠病毒与SARS病毒都属于冠状病毒、RNA病毒，这些病毒在复制、组装过程中，可能使用一些相似的蛋白功能。因此，在目前尚未明确有效标准治疗的前提下，可尝试使用“洛匹那韦/利托那韦”进行治疗。而美国那位患者则有可能是通过“紧急用新药临床申请”接受的治疗。这种申请需要由医生提出，并且符合相关要求[6]：1. 患者目前病情严重，甚至有生命危险，该药为患者紧急所需；3. 患者无法通过现有临床试验或扩大使用方案用到该药物。这种情况下只有小部分患者能够“破格”使用，不能适用于大多数患者。大规模使用的药物，一定要保证对大多数人来说都是安全并且有效的，它往往需要经历以下几个筛选阶段，经过严格的检测及评定之后才能上市：首先，这种药物要能够治疗被病毒感染的体外细胞，满足条件的才能从成千上万的化合物当中脱颖而出；其次，人们会用病毒去感染一些动物，以此模拟人类患者的情况，而能够成功治疗动物，同时又不会对动物造成严重的并发症的药物，才有资格继续后面的研究，而这个过程又会淘汰一大半药物；最后，一小部分经过严格筛选的患者会首先接受治疗（也就是我们所说的临床试验），治疗过程中患者的疾病情况及各项身体指标会处在严密的监测当中。而药物经过临床试验最终上市的过程，有点像上世纪90年代一个大学生的产生，需要经过层层选拔和考试，最终能够毕业的凤毛麟角：小学和初中阶段就像1期临床试验，完成体外实验的药物就可以申请参加。但坚持读完小学和初中，并且通过考核的药物才能进入高中——2期临床试验。在那个年代，读完高中已是不易，完成高中阶段的药物需要继续接受高考，通过考试之后才能进入大学——相当于3期临床试验。能够进入大学的药物已经是凤毛麟角了，但是到了大学也需要努力学习，如果挂科太多不能毕业，药物就会夭折在3期试验。绝大多数药物在最终上市前都需要接受随机双盲对照的考核，能够通过考核的药物，如果是急需的专业，本科毕业后可以直接上市，相当于找到了工作；而有些药物需要多收集一些数据，所以需要考个研，多学习几年再找工作。在找到工作之后，药物还需要继续观察安全性和进一步评定疗效，相当于工作之后的继续学习阶段；如果之前学历有水分，即使是已经上市的药物，也可能被召回，相当于撤销学历。这就是一个药物从研发到上市需要接受的层层选拔流程，严格的选拔体系，才能筛选出优秀的药物。看完上面讲的，有些读者可能会有疑问：药物要经过临床试验，看起来主要是为了保证大多数患者都治疗有效，现在时间紧迫，就不能直接给其他患者试试么？其实不尽然，安全性也是药物的一个重要方面，没有经过临床试验的药物，可能存在未知的严重副作用。在20世纪60年代，一种叫做“反应停”的药物风靡全球。这种药物又名“沙利度胺”，最初上市时，是作为镇静剂和止痛剂使用的。后来，人们发现沙利度胺不仅有镇静和止痛的效果，还能够有效缓解孕期恶心、呕吐。但是，人们没有重新开展临床试验来评定沙利度胺在孕期使用是否安全，就直接将其作为孕期止吐药物使用。随后，在短短的几年里，全球发生了以往非常罕见的上万例海豹肢畸形儿——这些孩子一出生就没有臂和腿，手和脚直接长在躯干上，样子像海豹，故称为“海豹肢畸形”，而调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首竟然是当时风靡全球的沙利度胺。沙利度胺随后立即被全球禁止用于妊娠期止吐治疗，但这些孩子造成的畸形已经无法挽回。之后，人们对药物试验一再严格要求，对药物选择一再慎重，也是为了尽量避免这类事件再次发生。其实一种药物从开始研发到成功上市，往往需要经过数年甚至数十年的研究，经历过很多次失败，才能够百炼成钢。而新冠肺炎疫情紧急，研究人员们跳过了药物合成阶段，直接从已有药物中进行筛选，用最快的速度找出了这次进入临床试验的3种新冠肺炎治疗方案。目前，这三组治疗方法已经开启了临床试验，我们期待继续有好的消息传来。现在，我们的祖国正值冬天，这个冬天虽然有点冷，但是春天，一定会到来的。
参考资料：
[1] 中国新闻周刊2020年1月23日发表的《独家专访王广发：“一种抗艾滋病病毒的药对我很有效”》，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/2Vs_9RgVkfd0sEOpHZvlXQ
[2] Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England Journal of Medicine, 2020: January 31. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191
[3] 人民日报2020年2月4日发表的微博，原文链接：https://m.weibo.cn/status/4468298764497246?sourceType=weixin&from=timeline&wm=9021_90008&featurecode=newtitle
[4] clinicaltrials.gov网站检索结果截图（网站登记的临床试验状态随试验进度不断更新，文章截图为2020年2月14日网站登记结果）。
[5] Chu CM, Cheng VC, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6.
[6] 美国FDA官网发布的《Investigational New Drug (IND) Application》，原文链接：https://www.fda.gov/drugs/types-applications/investigational-new-drug-ind-application#emergency
