中科院张利民发现「人工代糖」导致脂肪肝！「代糖」还是天然的好
在历史的长河中，「饿殍遍地」，从来不是一件罕见的事情。
在人类数万年的历史之中，无时不刻在与饥饿斗争。值得庆幸的是，随着现代农业技术的发展，人类与饥饿的战争已经基本落幕。
而一场对抗「肥胖」的战争，悄然打响。
在现代社会中，人类因为「吃太多」而死亡的风险，早已超过了因为「吃太少」死亡的风险。每年有数百万人因为肥胖去世，而因为饥饿死亡的人群已不足百万。
可对抗肥胖谈何容易，人类对甜味的渴望，早就刻在了我们的基因之中。所以，为了在追求甜味的同时远离肥胖，人类找到了一种具有甜味但是不含热量的物质，那就是代糖。
但代糖真的百利而无一害吗？学术界一直没有定论。
图片来源：mSystems
2021 年 3 月，来自中国科学院武汉物理与数学研究所的张利民研究员带领团队，在微生物学领域著名期刊 mSystems 上刊登了题为 Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice 的研究 [1]，解析了糖精与三氯蔗糖这两种常见的人工代糖是如何通过改变肠道微生物群导致非酒精性脂肪肝的。
研究内容：
近年来，代糖作为一种减少真糖危害的替代品，被越来越多的研究报道会提高糖尿病与肝病的患病风险。因此作者选取了糖精与三氯蔗糖作为的研究对象，试图探究这两种代糖与非酒精性脂肪肝（NAFLD）之间的关系。
图片来源：mSystems
研究团队连续 11 周使用代糖喂养了小鼠，并发现人工代糖的摄入显著提高了小鼠体内的炎症水平以及肝脏中的脂质堆积。值得注意的是，作者在两种人工代糖之外，还使用的另外一种代糖新橙皮苷二氢查耳酮（NHDC) 喂养了小鼠。与糖精与三氯蔗糖不同的是，NHDC 并不是人工合成的，而是一种天然代糖。而在同样的实验条件下，使用 NHDC 的小鼠并没有出现人工代糖组中的症状。这些数据证明，人工代糖，比天然代糖 NHDC 更容易导致脂肪肝。
图片来源：mSystems
为了进一步探究人工代糖与脂肪肝之间的联系，作者把目光聚集在了此前被报道能够被代糖影响的肠道微生物群。通过主坐标分析（PCoA），研究团队发现，两种人工代糖显著改变了小鼠的肠道微生物群。进一步对微生物群的分析发现，摄入人工代糖的小鼠肠道中的阿克曼菌属，显著低于对照组与摄入 NHDC 的小鼠。
为了探究具体是什么菌种受到了人工代糖的影响，研究人员使用了宏基因组鸟枪法测序（宏基因组鸟枪法测序），并最终锁定了一种益生菌 - 嗜粘蛋白阿克曼菌 (Akkermansia muciniphila)。摄入糖精与三氯蔗糖的小鼠体内的嗜粘蛋白阿克曼菌含量与另外两组相比，出现了明显的下降。 这种下降在三氯蔗糖组中更为明显。
同时，研究团队也发现糖精与三氯蔗糖显著提高了细菌性炎症促进基因的表达，却降低了对肠道有益的短链脂肪酸含量。而短链脂肪酸的含量，与肠道菌群的参与息息相关。
这些数据表明，糖精与三氯蔗糖可能通过影响嗜粘蛋白阿克曼菌的含量影响人体的炎症与代谢。
图片来源：mSystems
除了短链脂肪酸，作者还探究了近年来肠道微生物研究中备受关注的色氨酸代谢是否能够被人工代糖的摄入影响。
结果显示，摄入人工代糖显著降低了色氨酸代谢物的含量，而诸如吲哚、吲哚乙酸以及吲哚 - 3 - 丙酸的色氨酸代谢产物，恰好是肠道中芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的配体。而 AHR 配体的减少，已经被证明与肠道微生物引起的代谢与炎症症状息息相关。
更重要的是，作者还发现这些 AHR 配体的含量与阿克曼菌含量表现出了明显的相关性。
这些数据表明，人工代糖的摄入可以通过减少阿克曼菌的种群数来减少 AHR 配体的产生，并导致炎症与代谢症状。
图片来源：mSystems
最后，研究团队还尝试减轻由摄入人工代糖带来的损伤。此前有研究证明「神药」二甲双胍与果寡糖能够改善阿克曼菌的种群数量。因此，作者在小鼠摄入人工代糖时同时给小鼠服用了二甲双胍与果寡糖（FOS）。结果显示，二甲双胍与 FOS 都能显著提高摄入代糖的小鼠肠道中的阿克曼菌种群数量。更重要的是，它们还能显著改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症状。
研究意义：
该研究不仅再次证明了人工代糖能够通过「肠肝轴」导致诸如非酒精性脂肪肝的代谢疾病，还为其机制提供了全新的见解，揭示了阿克曼菌与 AHR 在其中的关键性作用。同时还提出了使用二甲双胍与 FOS 来治疗长期摄入人工代糖所致肝脏病变的可能。
美中不足的是，由于人类对于肠道微生物群这一庞大的系统依旧知之甚少，该研究并未对代糖如何影响阿克曼菌种群的机制进行深入的剖析。相关研究，将帮助我们更好的理解人工代糖那些「意想不到」的作用，并帮助我们选择潜在危害更小的自然代糖。
延伸阅读：
关于代糖的研究，我们此前已经有过多篇文章进行了介绍。本研究中涉及的明星细菌 - 阿克曼菌，近年来可是比代糖更火的存在。
这种 2004 年才被发现的细菌，早已经成为了各大顶刊的常客。
图片来源：Science
2018 年，由 Laurence Zitvogel 带领的法国团队在 Science 发表了题为 Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors 的论文 [2]，报道了癌症患者对 PD-1 免疫疗法响应程度的高低，与肠道微生物的组成关系密切。阿克曼菌正是关联性最高的细菌种类之一，对 PD-1 疗法不响应的患者，体内的阿克曼菌水平更低。
图片来源：Nature Medicine
2019 年 7 月，来自比利时的 Patrice D. Cani 带领团队在 Nature Medicine 发表了题为 Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study 的论文 [3]，使用人类临床数据证明嗜粘蛋白阿克曼菌可以显著改善肥胖和超重人群的代谢指标。
图片来源：Nature Medicine
1 个月后，西班牙 Carlos López-Otín 团队再次将阿克曼菌带上了 Nature Medicine。这篇题为 Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice 报道了阿克曼菌移植能够患者早衰小鼠的衰老 [4]。
除此之外，阿克曼菌被报道能够用于癫痫、渐冻症等多种疾病的治疗。
所以，为了保护这种「万能」的益生菌，我们还是少喝点代糖饮料吧～
本周推荐：
三句话读懂一篇 CNS，伟哥能延长寿命，昆虫偷窃植物基因，基因治疗预防肿瘤转移，...
重磅综述：年发文量近 10000，自噬领域第 4 版研究指南发布
参考文献：