重症技术-人工肝

人工肝的概念与分类

人工肝技术是借助体外机械 、化学或生物性装置 ，暂时部分替代肝脏功能 ，从而协助治疗肝功能不全 、肝衰竭或相关肝脏疾病。人工肝与一般内科药物治疗的主要区别在于分别通过 “功能替代”和 “功能加强”发挥作用。良好的解毒功能是人工肝最基本和最重要的作用 ，由于自然肝脏具有合成、分泌、转化等多种作用，具有其中一种或几种功能的肝脏支持系统，从理论上讲都应该称为人工肝技术。

目前已应用于临床或正在进行临床研究的人工肝系统有几十种，根据其组成和性质主要分为：(1)非生物型，又称物理型。主要通过物理或机械的方法进行治疗。包括血浆置换 、胆红素吸附、血液灌流 、血液滤过 、血浆滤过透析 等。非生物型人工肝主要以解毒功能为主，部分兼有补充体内物质和纠正机体内环境紊乱的作用 。目前非生物型人工肝仍是治疗肝衰竭的主流技术，占人工肝治疗病例的绝大多数。(2) 生物型，将生物部分如同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置，患者的血液或血浆通过该装置与体外系统 进行物质交换和解毒转化等，体外细胞合成的物质亦可源源不断进人体内发挥作用 。生物型人工肝可以暂时替代肝脏的部分生物合成功能。(3)有人认为血浆置换等方法 ，在去除有害物质的同时，补充了凝血因子等生物活性成分，可单独归为一类，即中间型或过渡型人工肝。

人工肝的主要应用 

人工肝的用途主要有：(1)通过人工肝体外支持，为重型肝炎、肝衰竭时的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者的肝功能得到恢复 ，从而避免肝移植；(2)为肝移植创造条件，亦可协助治疗肝移植后的最初肝脏无功能状态 ，是重型肝炎肝移植的桥梁；(3)作为辅助措施有助于行肝极量切除术；治疗各种原因引起的高胆红素血症；急性中毒的解毒 ；作为重型肝炎或肝衰竭并发症 、肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。

人工肝治疗可改善重型肝炎及肝衰竭患者乏力、腹胀、 纳差等主要症状，大部分患者治疗后食欲有不同程度的好 转。在内科综合治疗的基础上及时配合人工肝治疗更能提高 人工肝的疗效 ，所以两者并不矛盾。对于需要通过改善机体的内环境，使自身肝细胞的再生及肝脏功能恢复的患者要求肝脏有一定的功能基础，治疗时间不易过晚 。对于肝脏功能不能恢复需要利用人工肝支持过渡到肝移植的患者，需要把握与肝移植的恰当衔接。有时肝脏损害与肝功能不全的表现明显，如有严重或快速上升的黄疸、明显恶心、乏力等症状 ，临床诊断虽然未达到重型肝炎、肝衰竭标准，但综合判断有明显肝衰竭发展倾向者，一旦 内科药物治疗效果不明显，也考虑配合人工肝治疗 。

人工肝临床应用的进展

1．单纯血浆置换：肝衰竭时体内大量的毒性物质蓄积， 包括各种神经毒素 、促炎性细胞因子等，同时凝血因子不足 。血浆置换能暂时快速替代肝脏的解毒功能，部分解除或缓解上述毒性物质对全身的毒害作用，迅速改善机体 内环境，减 轻肝脏的负担，缓解毒素对肝脏的损害，又可补充因肝功能不全缺乏的凝血困子、白蛋白，有利于肝细胞的再生和肝功能的恢复。正是由于血浆置换具有 “解毒”与 “补充”的双重作用，比较符合重型肝炎肝衰竭的病理生理学特点，因此成为目前最常用的人工肝治 方法 。

血浆置换治疗重型肝炎肝衰竭时，首次治疗后血清胆红素即刻降至最低水平，然后逐步回升。若肝功能尚未恢复， 血清胆红素等毒素会在48～72h内明显回升，随后症状也会反复 。因此可根据临床情况再次进行人工肝治疗，或决定治疗的间隔。慢性重型肝炎 、肝衰竭患者由于有慢性肝病基础， 且病程相对较长，肝细胞坏死的信号会持续诱导肝细胞分裂与生长因子的合成，表现为一种促进肝细胞再生的正反馈现象。例如，用慢性重型肝炎患者血浆体外培养永生化肝细胞系C3A细胞，细胞增殖速度明显高于用正常血浆培养，提示慢性重型肝炎患者血浆中含有大量促进细胞生长的因子，所以血浆置换的治疗间隔不宜过短，避免连续清除体内存在的肝细胞生长刺激因子而不利于自身肝细胞 的再生。

血浆置换治疗重型肝炎肝衰竭的间隔与次数并不固定，应结合血清胆红素的变化曲线及患者临床症状决定。如果有较严重肝病基础如肝硬化，意味着自发恢复比较困难或需要肝脏支持的时间更长，其治疗的次数与间隔也与其他肝病 不同。

2．高通量血浆置换：是血浆置换的一种特殊类型，每天置换l0L以上的血浆。有研究发现在肝衰竭治疗中，高通量血浆置换能通过降低血清胆红素水平及动脉氨水平来改善血流动力学状态。日本学者采用高通量的血浆置换和血液滤 过治疗12例急性肝衰竭已处于无肝期的患者，随血浆置换量的增加 ，谷 氨酰胺清除量明显增加，从而减少氨的产生， 治疗后全部患者意识转清，该系统支持这些无肝期肝衰竭患者生存长达2周以上。高通量的血浆置换和血液滤过结合是 一 种有前景并有效的肝移植过渡方法。

3．分子吸附再循环系统 (MARS)：MARS为20世纪90年代由德国罗斯托克大学肝脏病研究中心发展起来的一种人工肝系统。MARS技术通过特殊的纤维膜的滤过，有选择性并有效的清除血液中各种与白蛋白以配体方式结合的毒性 物质及水溶性毒素，同时体内的白蛋白及与其他蛋白结合的各种有益物质如激 素、生长因子等则被保留而丢失较少。MARS治疗后可以改善多项血清学指标，如降低血清胆红素水平 、改善肾功能和血流动力学指标，减轻肝性脑病 、瘙痒等症状 。一项关于 MARS的荟萃分析结果显示，MARs并不能降低患者的总体病死率。Mitzner等总结了 MARS l0年来的研究，肯定了MARS在急性肝衰竭、慢性的肝病失代偿 、肝移植过渡中的作用 ，但前提是要控制好感染和脓毒血症，并要注意抗凝剂的使用 。以上提示肝衰竭基础治疗尤其是感染等并发症控制的 要性，有时不是人工肝没有效果 ，而是并发症的存在或发生影响了其效果，无论是MARS还是其他 人工肝都同样面临这一情况。

4．普罗米修斯系统：费森尤斯公司和多瑙河大学联合研制的非生物人工肝系统，使用 Albu-Flow 滤器能透过白蛋白，而白细胞和大分子蛋白不能透过 ，两个吸附装置吸附白蛋白结合毒素，游离的白蛋白能重新进入血液循环。普罗米修斯系统是一个基于血浆分离和吸附以及高通量透析的体外肝脏解毒系统。多项非对照研究均指出普罗米修斯系统在治疗肝衰竭时，可以显著改善血清结合胆红素、胆汁酸 、氨、 胆碱酯酶、肌酐 、尿素氮 以及 pH 水平。普罗米修斯系统的机制和疗效与 MARS类似 ，同样可以同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，但对胆红素和尿素氮的清除，普罗米修斯系统优于MARS系统。普 罗米修斯系统清除蛋白结合物质高的原因在于这些物质先以对流形式随白蛋 白跨膜转运， 再通过吸附器吸附清除；而 MARS清除这些物质时则是靠浓度梯度进行弥散清除，在此过程中，蛋白结合的物质需要先从蛋白分子上解离下来，然后再进行跨膜转运，所以相对于普罗米修斯系统要困难一些。普罗米修斯系统清除水溶性物质也较高的原因可能是高通量透析器位于血液循环的末 端， 血液要通过透析器后再回人体内，于是小分子物质被充分的清除。而 MARS将低通量透析器置于第二循环的下游，是对滤过液进行透析，有一部分水溶性物质可能会绕过透析器而造成清除量的下降 。

5．血浆滤过透折：是将选择性血浆置换和连续滤过透析结合起来的方法 。其分离器的通透性介于血浆分离器和滤过器之间，仅去除白蛋白区的蛋白结合毒素，保留了球蛋白区的凝血因子，节省了 20％～25％的血浆，也相应减少了血浆所带来的风险和对血浆的需求。选择性血浆分离可更多保留凝血因子，减少白蛋白丢失。而连续血浆滤过透析可以清除包括结合胆红素在内的水溶性毒素，维持水电解质平衡， 维持血流动力学稳定，防止置换失衡综合征。这些方法还可以治疗脑水肿 、肝肾综合征，以及更 的清除血管内外可交换溶质 。由于国内血浆比较紧缺，该方法应用逐步增多 。

6．组合型人工肝：血浆置换联合血浆灌流，血浆置换联合血液透析 (滤过 )等非生物人工肝组合的方法已被国内外众多学者采用，可以取长补短，分别清除大、 中、小分子毒性物质，或分别清除水溶性 、脂溶性物质。

非生物型人工肝治疗的操作方法、原理（2016版非生物型人工肝治疗指南）

根据病情不同进行不同组合治疗的李氏非生物型人工肝（Li-NBAL）系统地应用和发展了血浆置换（Plasma exchange，PE）/选择性血浆置换（Fractional PE，FPE）、血浆（血液）灌流（Plasma- or hemoperfusion，PP/HP）/特异性胆红素吸附、血浆滤过（HF）、血液透析（HD）等经典方法，并在此基础上形成了系统化、标准化的临床治疗方案。

李氏非生物型人工肝：

1.血浆置换/选择性血浆置换（PE/FPE）：PE是临床上常用的人工肝治疗模式。PE分为离心式和膜性两类，人工肝多采用后者。膜性PE利用大孔径（

）中空纤维膜分离技术，将血液中含有毒素的血浆成分（主要为蛋白结合毒素）滤出膜外丢弃，同时将等量的新鲜血浆或新鲜冰冻血浆（FFP）与膜内扣留的血液有形成分一起回输体内。可清除肝衰竭毒素和某些致病因子（如病毒、蛋白结合性药物或毒物等），补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，针对性纠正肝衰竭导致的代谢紊乱。PE的不足之处为不能有效清除中小分子的水溶性溶质。

FPE是利用蛋白筛选系数为0.87的血浆成分分离器，在清除白蛋白结合毒素的同时，可保留相对分子质量更大的凝血因子、肝细胞生长因子，减少白蛋白的丢失。在不影响胆红素等白蛋白结合毒素清除率的情况下，每次治疗可节省大约20%的血浆用量。

2.血浆（血液）灌流（PP/HP）/特异性胆红素吸附  HP或PP是血液或血浆流经填充吸附剂的灌流器，利用活性炭、树脂等吸附介质的吸附性能清除肝衰竭相关的毒素或病理产物，对水电解质及酸碱平衡无调节作用。特异性胆红素吸附的本质也是PP，主要是应用的灌注器对胆红素有特异性吸附作用，对胆汁酸有少量的吸附作用，而对其他代谢毒素则没有吸附作用或吸附作用很小。

重症技术-血液灌流

双重血浆分子吸附系统（Double plasma molecular absorb system，DPMAS）：在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了恶一个可以吸附中大分子毒素的光谱吸附剂，因此DPMAS不仅能够吸附胆红素，还能够清除炎症介质，不耗费血浆，同时又能弥补特异性胆红素吸附的不足，但容易引起白蛋白的丢失和PT延长。

3.血浆置换联合血液滤过：血浆置换主要清除与白蛋白结合的大分子物质以及血浆内的毒素，同时补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质，但对水电解质平衡以及酸碱平衡等内环境紊乱的调节作用较小，对中分子物质的清除能力也不如血液滤过。有三种方法：并联治疗（两台机器分别做）、串联治疗（一台机器+双管单泵）、序贯治疗（一台机器先PE、后HDF），既能清除大分子物质，又可以清除中分子物质以及调节水电解质和酸碱平衡，可用于肝衰竭、急性肾损伤包括肝肾综合征、肝性脑病。

4.血液滤过、血液透析等等

2018版肝衰竭指南指出人工肝适应证：①以各种原因引起的肝衰竭前、早、中期，PTA20%~40%的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，治疗风险大，临床医师应权衡利弊，慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会。②终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反 应、移植肝无功能期的患者。③严重胆汁淤积性肝病，经内科治疗效果欠佳者；各种原因引起的严重高胆红素血症者。

相对禁忌证：①严重活动性出血或弥散性血管内凝血者；②对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；③循环功能衰竭者；④心肌梗死、脑梗死非稳定期者；⑤妊娠晚期。

治疗频率：根据患者的病情决定治疗频率和次数，第一、二周每周2~5次，以后每周1~2次，每例患者平均3~5次。

血浆治疗参数控制：血流速度控制在80~120mL/min，血浆分离速度根据红细胞压积控制在血流速度的20%~25%，跨膜压≤50mmHg以内，吸附器入口压（二次膜压）≤150mmHg。

抗凝方案：个体化治疗原则：常规应用方案、局部肝素应用、限量应用方案。

人工肝治疗主要的不良反应：包括过敏、发热、水钠潴留、局部血肿、脑病加重 、继发感染、体外循环过程中的血小板和凝血因子丢失 、血压下降等 ，大 多数不良反应是由于操作不当或体外循环的固有缺点 。从适应证的选择、体 外循环的建立 、术中观察处理 ，到术后基础治疗与护理 、并发症预防及发现，过程管理与各环节质量控制会间接影响人工肝效果。

内容参考：[1]段钟平, 陈煜. 人工肝的临床应用[J]. 中华肝脏病杂志, 2010, 018(011):808-810.

[2]李兰娟. 肝衰竭与李氏人工肝进展[J]. 中华临床感染病杂志, 2017(2).

[3]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南(2018年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(1).

[4]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组. 非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版)[J]. 中华临床感染病杂志, 2016, 009(002):97-103.