肝癌精准治疗：c-MET靶点能否打响第一枪？
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肝癌的异质性很强，不同的位置取样，检测到的基因突变是不一样的。针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。所以目前获批的肝癌靶向药物，从索拉非尼到仑伐替尼，以及最新上市的多纳非尼都是抗血管生成的多靶点抑制剂，通过阻断血管来抗癌，不是说打击某个肝癌的细胞基因突变。
虽然针对特定基因的靶向治疗暂未有相关药物获批，但也有不少靶点的众多研究正在进行中。c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关。
两款药物一胜一败，
晚期肝癌c-MET靶点杀出重围？
1、c-MET抑制剂Tepotinib疗效惊艳，肝癌一二线均有突破！
Tepotinib是全球首个获批上市的口服MET抑制剂，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了在肺癌领域的成就，其在肝癌领域无论是一线或二线都显示出了不错的疗效。
在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。
在一项Tepotinib二线治疗索拉非尼无效MET+晚期肝癌的多中心单臂II期试验中，63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月（95%，2.8-4.2）。疗效方面，1例患者出现完全缓解，3例患者出现部分缓解，有效率ORR为8.2%（4/49）。中位总生存为5.6个月。研究提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性，且耐受性尚可。
2、Tivantinib二线治疗MET高表达HCC失利
Tivantinib是一种公认的MET抑制剂，Tivantinib，原名ARQ 197，是一种口服的高选择性c-MET的非ATP竞争性抑制剂。它可能通过微管抑制抑制癌细胞的活力，而不考虑MET的激活。
在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受Tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，所有患者口服Tivantinib (120 mg，每日2次)或安慰剂治疗。但是，遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。
METIV-HCC研究是首个在筛选过程中使用生物标志物进行的III期试验，因此只有MET高表达的HCC患者才能入选。试验纳入前要求活检结果，这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速，可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。
单药疗效受限，
联合治疗带来希望？
在一项I期研究中，评估了Tivantinib和吉西他滨联合用药的安全性、耐受性和推荐II期剂量(RP2D)。所有患者接受逐步增加剂量的Tivantinib (120-360 mg胶囊)联合吉西他滨(1000 mg/m(2)，每周3 - 4周)治疗。
29例患者接受吉西他滨和逐步增加剂量的Tivantinib治疗：120 mg b.i.d (n = 4)， 240 mg b.i.d (n = 6)和360 mg b.i.d (n = 19)。在剂量扩增过程中未观察到剂量限制毒性。RP2D为每天360 mg b.i.d.，扩展队列中加入了另外45例患者。
安全性方面，有54例(73%)患者出现≥3级治疗相关毒性，最常见的是中性粒细胞减少症(43%)、贫血症(30%)、血小板减少症(28%)和疲劳症(15%)。有一例因中性粒细胞减少而导致的治疗相关死亡。
56例患者可评估客观反应。11例(20%)患者获得部分缓解，26例(46%)患者病情稳定(SD)，其中15例(27%)病情稳定超过4个月。在37例临床获益的患者中，有10例既往曾接受过吉西他滨治疗。
可以看出，单药剂量的Tivantinib和标准剂量的吉西他滨联合用药是安全且可耐受的。抗肿瘤活性的早期迹象可能使该联合药物在非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和胆管癌中的进一步发展成为可能，可能为晚期不可切除的HCC患者提供潜在可行的治疗策略。
参考文献：
A phase I dose escalation study of oral c-MET inhibitor tivantinib (ARQ 197) in combination with gemcitabine in patients with solid tumors
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