保肝药物在药物性肝损伤中的使用及注意事项
药物性肝损伤（DILI）
是由化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等诱发的肝损伤，可因药物本身和/或其代谢产物导致，或特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致，临床表现为急性或慢性肝病。其机制与药物直接肝毒性和特异质性肝毒性有关，危险因素有高龄、女性、妊娠、饮酒、联合药物、合并慢性肝病或艾滋病等。
DILI根据病程不同，可分为急性DILI（6个月内，绝大多数）和慢性DILI；根据受损靶细胞不同，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型；根据发病机制不同，可分为固有型DILI和特异质型DILI。固有型DILI有可预测性、较少见，与药物剂量相关，潜伏期短，个体差异不显著；特异质型DILI有不可预测性、较常见，与药物剂量无关，潜伏期几天至几周不等，个体差异显著、临床表现多样。
一．常见引起肝损害的药物
可致DILI的常见药物有非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗感染药物、抗结核药物、抗肿瘤药物、心血管系统用药、中枢神经系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等，其中报道较多的中药有何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、湿疹、痤疮、白癜风、银屑病等疾病的某些复方制剂。
NSAID如对乙酰氨基酚、阿司匹林等；抗感染药物如碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南，四环素类米诺环素等，喹诺酮类曲伐沙星，氨基糖苷类阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素，抗真菌药物氟康唑、卡泊芬净、两性霉素、伏立康唑，抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等；抗肿瘤药物烷化剂环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、白消安，抗代谢类甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他滨，蒽环类及类蒽环类阿霉素、米托蒽醌、氮烯咪胺，作用于微血管类长春碱类、依托泊苷、紫杉类，铂类顺铂，砷剂亚砷酸，左旋门冬酰胺酶，PEG-培门冬酶；分子靶向药物伊马替尼、尼洛替尼、利妥昔单抗、硼替佐米、地西他滨；免疫抑制剂硫唑嘌呤、环孢素A、巯嘌呤、雄激素类、来那度胺；降脂药物他汀类、贝特类；降尿酸药物苯溴马隆；抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶。
二．保肝药物在药物性肝损伤中的选用
保肝药物主要分为抗炎类、解毒类、利胆类、肝细胞膜修复类、抗氧化类、降酶类、改善肝细胞能量代谢类等。
①抗炎类（甘草酸类制剂）
如甘草酸二铵、复方甘草酸单铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等，有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，并退黄、调节胆红素代谢、抗肝纤维化，可改善肝功能、肝组织炎症和纤维化，还兼有抗过敏、抑制氧化应激水平、中和活性氧化物等作用。
注意事项：不良反应有胃肠道反应、假性醛固酮症、过敏反应、低钾血症、横纹肌溶解、高血钠、视乳头水肿和双侧腮腺肿大等，可致水钠潴留而引起水肿和血压升高。高血压者、妊娠者慎用。
②解毒类
如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸（NAC）等。还原型谷胱甘肽有解毒、抗氧化、促进胆酸代谢、抗病毒等作用，常与甘草酸类制剂联用于DILI者；硫普罗宁有较强的防治急性肝损伤的作用；NAC可清除多种自由基，重症肝损害者可选用。
注意事项：还原型谷胱甘肽可引起恶心、呕吐、腹痛、头晕、头痛、潮红、呼吸困难、呼吸急促、咳嗽、哮喘、心悸、胸痛、寒战、发热、高热、过敏反应、过敏性休克、射部位疼痛与静脉炎等，有哮喘发作史者慎用。硫普罗宁可致恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、味觉异常、疲乏、肢体麻木、胆汁淤积、粒细胞缺乏、血小板减少等。NAC不建议用于儿童非对乙酰氨基酚（APAP）所致药物性急性肝衰竭（ALF）的治疗，尤其是0-2岁的患儿。
③利胆类
如UDCA、茴三硫、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）、门冬氨酸钾镁等。UDCA可抗炎、促进胆汁分泌、明显利胆、增加胆汁引流、抗凋亡、改善肝组织纤维化，还有稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体等作用，可用于肝内胆汁淤积症等疾病的治疗。茴三硫有促进胆汁、胆酸和胆色素分泌的作用，并可增强肝脏解毒功能。SAMe可促进肝内淤积胆汁的排泄，能利胆、退黄、降酶、解毒、抗纤维化、抗感染、调控肝细胞的生长，还有情绪调节作用，可影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成而缓解情感障碍，可用于胆汁代谢障碍及淤胆型的肝损伤。门冬氨酸钾镁是体内草酸乙酰的前体，在三羧酸循环中起重要作用，对急性、慢性肝炎伴有高胆红素者效果较好。
注意事项：UDCA可见体重增加、头发稀疏、腹泻和肠胃胀气等，停药后可出现反跳情况。SAMe可致胃灼热、上腹痛、昼夜节律紊乱等。门冬氨酸钾镁禁用于肾功能不全或高钾血症者。
④肝细胞膜修复类
如多烯磷脂酰胆碱等，可促进肝细胞再生、抗氧化、抗纤维化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化等。
注意事项：口服制剂偶有消化道症状，极罕见过敏。注射制剂因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。
⑤抗氧化类
如水飞蓟素制剂、双环醇等。水飞蓟素可抗氧化、抗炎、抗纤维化、抗病毒、解毒、维持细胞膜稳定性、促进肝细胞再生、抗细胞凋亡、抑制肝脏炎性因子生成及肝脏星状细胞激活等。双环醇有抗氧化、减轻炎症反应和氧化应激性损伤、稳定肝细胞膜、抑制肝细胞凋亡和坏死、降酶等作用，可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。
注意事项：水飞蓟素可致轻度腹泻等。肝功能失代偿者如胆红素明显升高、低蛋白血症、肝硬化腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血、肝肾综合征慎用双环醇。
⑥其他
降酶类如联苯双酯等，可减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血ALT升高，近期降低ALT作用较为肯定，可短期用于血清转氨酶水平较高，且有因转氨酶升高而出现乏力、食欲不振、恶心和呕吐等胃肠道症状者。其远期疗效较差，停药后易反跳，且有用药后出现黄疸及病情恶化的情况。
改善肝细胞能量代谢类如三磷酸腺苷、辅酶A、肌苷、维生素类药物等，通过改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起保护肝细胞的作用，也可适当使用维生素B等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，一般不建议使用。
降胆酸类有UDCA、茴三硫、SAMe、门冬氨酸钾镁、还原型谷胱甘肽等；抗肝纤维化作用药物有抗炎类（甘草酸类制剂）、肝细胞膜修复类、利胆类（UDCA）、抗氧化类（水飞蓟素）。
轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用双环醇及甘草酸制剂如甘草酸二铵、甘草酸单铵；异甘草酸镁推荐用于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI；胆汁淤积型DILI可选用UDCA、茴三硫、SAMe、门冬氨酸钾镁、还原型谷胱甘肽等，胆汁淤积性肝病相关瘙痒症可选用UDCA、SAMe等；NAC可用于对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治疗。
参考文献：
1药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志,2019,19(10):868-875
2肝脏炎症及其防治专家共识[J].中国实用内科杂志.2014,34(2):157-160
3药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版·2019）[J].中华全科医师杂志,2019,19(10):876-881
4抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):343-352
5药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志.2015,31(11):1752-1765
6抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J].中华结核和呼吸杂志.2013,36(10):734-735
7血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识（2016年版）[J].中华血液学杂志,2016,37(6):449-450
8中草药相关肝损伤临床诊疗指南[J].临床肝胆病杂志,2016,32(5):835-841
9冠心病合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志,2018,10(6):74
10甘草酸制剂肝病临床应用专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志,2016,10(1):1-7
11陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:587-602
12国家药品监督管理局关于修订谷胱甘肽注射剂说明书的公告（2018年第59号）
13双环醇临床应用专家共识-2020版[J].中华实验和临床感染病杂志,2020,14(3):177-183
14双环醇片临床应用专家建议[J].中华实验和临床感染病杂志,2014,8(6):875-878
15多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志,2017,11(4):313-318
16胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013[J].中国肝脏病杂志,2013,5(1):59
17肝内胆汁淤积症诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志.2015,8(5):402-405
18妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）[J].中华妇产科杂志,2015,50(7):483
19于世英等.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识[M].北京:中国协和医科大学出版社,2014:48-54
20肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）[J].临床肝胆病杂,2019,35(10):2163-2169
21肝纤维化中西医结合诊疗共识意见（2017年）[J].中国中西医结合消化杂志,2017,25(12):897
22酒精性肝病防治指南（2018年更新版）[J].实用肝脏病杂志,2018,21(2):170-173
23急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J].中华消化杂志,2007,27(11):767