“靶向轮换”是神举还是骗局？看WCLC研究！
“靶向轮换”相信不少患友听说过，这是草根抗癌先驱在靶向药物匮乏的年代摸索出来的一种用药方式，即在靶向药耐药前主动轮换为另一种靶向药，希望可以达到延缓耐药的目的。这种用药方式与序贯用药，效不更方的常规方式不同，引起了很大的争议。“靶向轮换”行不行得通，最终还是要证据说话，当年条件有限，没有办法开展相关的研究，现在WCLC 2020大会上终于发表了两项“靶向轮换”的前瞻性临床研究，为“靶向轮换”提供了证据。
一线奥希替尼-阿法替尼轮换治疗
我们知道奥希替尼耐药后HER2/3高表达，而且可能出现C797S突变，而阿法替尼有可能克制这些基因异常，而阿法替尼耐药后则有近50%的可能出现T790M突变，而奥希替尼则可以克制T790M突变。基于此日本的研究人员开展了奥希替尼-阿法替尼轮换一线治疗的II期临床研究，期望通过轮换策略让这两个药物互相克制耐药突变而又不增加毒性。
图一 奥希替尼、阿法替尼轮换的临床前研究，两药联合可克制耐药突变
这项名为WJOG10818L/Alt Trial的研究为单臂II期临床研究，入组未经全身性治疗的EGFR 19del和L858R突变的晚期非小细胞肺癌患者，入组患者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或不能耐受不良反应。这个研究阿法替尼的起始剂量比常规40mg要低，这是考虑到日本人的耐受程度，根据以前日本的研究数据降低了阿法替尼的起始剂量。
研究主要终点为1年无进展生存（PFS）率，预期1年PFS率为77%，其置60%信区间下限为64%。
自2018年11月至2019年2月，招募了46例患者接受研究治疗。结果一年的PFS率为70.18％（60％CI：63.9％-75.59％，95％CI：54.22％-81.48％），未达到主要终点。虽然未达终点但60%置信区间的下限63.9%已经很接近64%的预设阈值了。
客观缓解（ORR）和一年生存（OS）率分别为69.6％（95％CI：54.2％-82.3％）和93.48％（95％CI：81.13％-97.85％）。基线heregulin（此为与HER3结合的配体）水平与疗效无关。
最常见的与治疗相关的不良反应（TRAEs）（任何级别的百分比，3级的百分比）是腹泻（73.9％，4.3％），皮疹痤疮（63.0％，2.2％）和甲沟炎（52.2％，0％）。在5例患者中观察到了肺炎，所有5例患者均接受了奥希替尼治疗。
图二 一线奥希替尼-阿法替尼轮换研究设计
日本的奥希替尼-阿法替尼研究虽然未达到预先设定的目标，但已经很接近，安全性很好，而轮换治疗的1年PFS率和OS率与奥希替尼一线治疗的FLAURA研究数据相近，轮换导致提前耐药的可能性不大。当然我们更感兴趣的是耐药进展的患者会出现什么耐药突变呢？这个还在研究评估中，期待以后的研究结果。
二线奥希替尼-吉非替尼轮换治疗
奥希替尼耐药后有可能会出现C797S突变和T790M突变丢失，澳洲的研究人员假设奥希替尼-吉非替尼的轮换有可能延缓这些耐药突变出现，因此开展了一项名为OSCILLATE的单臂的II期临床研究来验证这一假设。
研究纳入经1/2代EGFR靶向药治疗后继发T790M突变的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，入组患者先接受80mg剂量奥希替尼治疗8周，之后轮换为250mg剂量吉非替尼治疗4周，之后再轮换为80mg剂量奥希替尼治疗4周，如此间隔4周轮换直至疾病进展或不能耐受不良反应，疾病进展后可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个28天周期的第1天以及第3和第4个28天周期的第15天采集ctDNA的血样。主要终点是1年PFS率。
图三 二线奥希替尼-吉非替尼轮换研究设计
自2017年9月至2019年6月，招募了47例合资格患者：女性占63％，年龄60岁以上占55％; 96％患者的ECOG评分为 0-1；67％的患者为19del突变，31％的患者为 L858R突变，4％的患者为罕见EFGR突变或复合突变。有23％的患者存在了脑/软脑膜转移。
结果1年PFS率为38％（27％至55％），中位PFS为9.2个月（7.2至13），中位至治疗失败时间（TTTF）为9.4个月（7.6至13）。 ORR为40％（19/47，95％CI 28至55％）。轮换治疗是可行的，仅1例患者因治疗副作用而停用吉非替尼，只有2例患者在头6个月内需要中断治疗，均与治疗无关。最常见的3-4级不良反应是头痛和恶心，各出现在2例患者中。在研究治疗期间发生的一例死亡是由于肺部感染，并被判定与治疗无关。
二线奥希替尼-吉非替尼轮换治疗的中位PFS与奥希替尼单药二线治疗数据差异不大，似乎没有起到延缓耐药的作用，当然也没有加速耐药，安全性也没有大问题。患者的ctDNA分析还在进行，期待有耐药突变的研究结果发表。
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轮换或需更精准
摸索“靶向轮换”的年代，我们对EGFR靶向药的耐药机制认识有限，也缺乏动态无创的基因检测手段，轮换药物的选择只能是经验性地摸着石头过河，按照一些比例相对高的耐药突变来选择轮换药物，日本和澳洲的靶向轮换研究结果显示这样的靶向轮换方式并没有起到延缓耐药的作用，好在这样的轮换也没有加速耐药的到来。
这种固定式的靶向轮换其实还不是不够精准，我们知道奥希替尼耐药突变是非常复杂，并没有主导性的耐药突变，你想固定换一个药物就能克制大部分耐药突变显然不现实，而一/二代靶向药虽然耐药突变相对简单，但也只有不到50%是T790M突变，那还有一大半不是T790M呢，把奥希替尼提前换上去也不一定管用，总之肿瘤细胞的信号通路非常复杂，靠两种固定的靶向药药轮换着就想把肿瘤细胞圈起来，目前看不太容易。
图四 奥希替尼耐药后出现的基因异常，深蓝为一线治疗，浅蓝为二线治疗
现在我们已经有无创的ctDNA检测技术，是可以动态地监测肿瘤的基因变化，这就为我们主动根据肿瘤基因变化调整用药创造了条件，当然目前限于较高的费用，ctDNA常规用于肿瘤监测还没能普及，但是前途是光明的。
一般患者不要随意“靶向轮换”
就目前的证据“靶向轮换”没有延缓耐药的作用，当然也没有加速耐药，但是这是在严格的临床研究之中获得的结论。而在真实世界中，一些无良药贩子为了多卖药而忽悠的“靶向轮换”却很可能加速耐药，这些药贩子鼓吹快速地轮换药物，几天甚至几个小时就换一种药，这跟临床研究不一样。我们知道这些口服药物要起效，需要达到稳定的血药浓度并维持一段时间，就是说需要持续服药。在日本和澳洲的靶向轮换研究中一种药物的用药时间在4-8周，以保证药物达到稳定的血药浓度并发挥作用，而药贩子鼓吹快速轮换，肿瘤接触到低浓度药物，肿瘤细胞死不了反而被这些低浓度药物锻炼得百药不侵，最终加速多药耐药。总之一般患者除非参加临床研究，不建议自行“靶向轮换”。
参考资料：
1.FP14.16 - Phase 2 Trial of the Alternating Therapy with Osimertinib and Afatinib for Treatment-Naive Patients with EGFR-Mutated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer (WJOG10818L/Alt Trial). WCLC 2020
2.P76.64 - Alternating Osimertinib and Gefitinib as Second-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC Harbouring a T790M Resistance Mutation (OSCILLATE).WCLC 2020