长寿有风险！PNAS新发现：科学家找到一个端粒调控因子，既能延寿，也可促癌

细胞是生物学中构成生物体的基本单位，也会经历“生老病死”的过程。其中，细胞的分裂、复制是细胞寿命的“风向标”，也是生物体生长、发育和繁殖的基础。一旦细胞停止分裂，生物体便迎来了衰老。从这个角度来说，如果能够打破细胞分裂的天花板，衰老将距离人类更遥远。

当然，理想总是很美好。有时候细胞的无限繁殖可能会带来大问题，比如癌细胞的无限增殖造成了癌症的发生和发展。如果能够进一步了解生物体内调控细胞分裂的通路，或许将为人类抗衰老、抗癌带来新的突破。

最近，由华盛顿州立大学、东北林业大学、宾夕法尼亚州立大学等中外研究人员共同带来的一项研究报告指出，存在着一个名为 VNTR2-1 的基因，能够调控人类寿命和癌症进展，如果去除该基因，便能够关闭癌细胞无限繁殖的道路，“釜底抽薪”般抑制肿瘤生长。这为衰老和癌症治疗带来了新的思路。

相关报告以Polymorphic tandem DNA repeats activate the human telomerase reverse transcriptase gene为题发表在PNAS上。

https://doi.org/10.1073/pnas.2019043118

事实上，在解开细胞消亡背后机制的过程中，科学家们发现了一种位于染色体顶端的被称为端粒的物质。通常，细胞每分裂一次，端粒就缩短一些，而当端粒缩短到极限程度时，细胞便无法继续分裂，因此端粒也被视为是“生命时钟”。

不过，这个时钟有时候也会失效。1984年开始，分子生物学家们逐渐发现，存在着能够维持端粒长度的端粒酶，仅在造血细胞、干细胞、生殖细胞等少数细胞中起作用，尤其是端粒酶逆转录酶（hTERT），与癌变密切相关。因此，了解端粒酶如何被调节和激活，以及对部分细胞的“偏爱”原因，或许将成为人们阻止癌症发生和发展、减缓衰老的突破口。

在这项试验中，研究人员首先使用细菌人工染色体（BAC）鉴定了影响hTERT转录的关键启动子，其中，VNTR2-1引起了研究人员的关注，因为它含有大量的增强子共识点位。一旦使用基因编辑工具去除细胞中的VNTR2-1，hTERT启动子的活性便下降了10-30倍。并且在黑色素瘤细胞系MelJuSo中，VNTR2-1的缺失导致癌细胞分裂到第63代后停止繁殖，而如果使用hTERT逆转录病毒转导，停止分裂的癌细胞端粒便会拉长，并持续分裂超过110次。

这些数据表明，VNTR2-1基因是影响细胞增殖的关键，它的缺失导致了端粒缩短，影响了癌细胞的增殖能力。

经hTERT逆转录病毒转导后，癌细胞持续增殖

VNTR2-1的缺失是否会进一步影响癌症的发展呢？研究人员使用异种移植肿瘤模型评估了VNTR2-1在癌症发展中的作用。结果显示，在植入了缺失VNTR2-1基因的癌细胞后，小鼠模型中肿瘤生长十分缓慢，甚至有一些发展起来的肿瘤在第63天时突然消失无踪，说明VNTR2-1是肿瘤生长的必要条件，敲除该基因便会抑制肿瘤生长，甚至令肿瘤自发消亡。

既然端粒长度与人类寿命有关，那么VNTR2-1是否会对人类衰老产生影响？研究人员随后在乔治亚州百岁老人研究项目中随机筛选了一些百岁老人（年龄区间为98-108岁）进行了DNA基因分析，并以项目中20-59岁的参与者数据作为参照。结果显示，长寿的老人往往拥有更长的VNTR2-1等位基因，表明VNTR2-1的长度是人类寿命的重要影响因素。

VNTR2-1的长度与人类寿命密切相关

当然了，VNTR2-1序列短并不意味着寿命会更短。这项研究的领导者、华盛顿大学药学与制药科学学院教授Jiyue Zhu表示，这可能意味着端粒酶基因活性较低，人们患癌症的可能性也更低。

事实上，几十年前科学家们便提出，端粒缩短可能是人体抵御癌症的一个手段。2020年，《eLife》上的一项报告提供了第一个证据，通过分析具有特殊癌症史的家族患者的基因突变，指出端粒缩短有助于预防人类癌症。

DOI: 10.7554/eLife.61235

总之，这项新研究弥补了端粒研究中的空缺，表明VNTR2-1可能是端粒酶调节网络中的一部分，这为人类对广泛疾病的易感性研究奠定了基础。

参考资料：

1.https://www.pnas.org/content/118/26/e2019043118

2.https://medicalxpress.com/news/2021-07-potential-role-junk-dna-sequence.html