靶向药“减量”的两减一增：副作用更低，疗效更好，用药成本也降低了
在肺癌患者中，有一类患者是较为幸运的，他们拥有被誉为“钻石突变”的ALK融合突变，使得他们的生存得到极大的改善。
什么是ALK融合突变呢？
首先，ALK融合突变是一种肺癌驱动基因。所谓驱动基因，就是这种基因突变的存在给癌细胞按上了“发动机”，“驱动”了癌症的发生和发展。可以说，驱动基因是癌症的罪魁祸首之一。
2007年，科学家首次在非小细胞肺癌患者中发现了ALK融合突变，约占非小细胞肺癌患者的3%~7%[1]。这也是其被称为“钻石突变”的原因之一——较为罕见。
而ALK融合突变被称为钻石突变的另一个原因，则是它像钻石一样代表了幸运。ALK融合突变的肺癌患者，在使用ALK抑制剂后，生活质量极大改善。
克唑替尼在2011年，也就是ALK融合突变被识别为肺癌驱动基因后仅4年，就被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者。研究表明，使用克唑替尼一线治疗的患者无进展生存期达到了10.9个月，而化疗的患者仅为7.0个月[1]。克唑替尼极大地减轻了患者的肺癌症状，生活质量明显改善。
克唑替尼作为第一代ALK抑制剂，固然取得了极为不错的效果。然而，大部分患者在接受克唑替尼治疗后不到1年就会发生耐药[1]。
为什么会耐药呢？原因有很多，其中与ALK通路相关的原因有两种：可能是ALK出现了新的突变，绕过了克唑替尼的抑制效果；也可能是ALK突变扩增了，“敌人”增多了，克唑替尼的抑制活性相对不足了[1]。
针对这样的状况，二代ALK抑制剂塞瑞替尼应运而生。和一代相比，塞瑞替尼很好的解决了耐药问题。
首先，塞瑞替尼对ALK的抑制作用更强。体外实验表明，塞瑞替尼抑制ALK的能力是克唑替尼的20倍[2]。
其次，塞瑞替尼能很好的抑制新的ALK耐药突变。在I期、II期临床试验中，无论是否存在ALK耐药突变，塞瑞替尼对克唑替尼初治和克唑替尼难治性受试者均有良好的疗效[3,4]。
2014年4月，塞瑞替尼被FDA批准用于治疗克唑替尼治疗后进展或不耐受克唑替尼治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。2017年5月，塞瑞替尼被FDA批准用于一线非小细胞肺癌治疗。
此后，更多ALK抑制剂不断出现，如阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼等。
与静脉化疗相比，口服靶向药不但疗效更优，而且更方便、不良反应更小、给患者造成的困扰更少。可以说，口服靶向药让肺癌更像是慢性病，而患者也可以享受到更加自由的生活。
然而，这也带来一个问题。大多数肺癌患者在家中口服靶向药，由于没有医生、护士的监督，非常容易出现漏服、拒服的现象。这可能导致较为严重的后果。
口服靶向药的优点是建立在良好的依从性基础上的，也就是严格按照规定的剂量和服药频率进行治疗。研究表明，依从性好的患者生存明显高于依从性不好的患者，中断服用会使癌症进展加速[5,6]。
如何解决患者的依从性问题呢？关键在于两点：1. 减轻药物不良反应。2. 降低药物的治疗成本，提升可及性。在这两点上，塞瑞替尼做了一个很好的示范。
塞瑞替尼最初的服用方法是空腹，每天750毫克，但和所有抗癌药一样，这一方案的不良反应发生率较高，主要是腹泻，恶心和呕吐这种体感明显的反应，对治疗的依从性产生了一些影响，也影响了治疗效果[3,4]。
为了解决这个问题，研究人员开展了新的研究(ASCEND-8研究)，结果表明，塞瑞替尼随餐服用450毫克，不仅减少了胃肠道不良反应，疗效反而显示出提升的趋势[7]。
这主要是随餐服用的功劳。研究表明，随餐服用可以显著提高塞瑞替尼的生物利用度，从而减少了服用剂量，进而大幅度减轻大剂量可能带来的不良反应[8]。
并且，一旦“随餐服用”形成习惯，患者的漏服将大幅减少。能忘记吃药，还能忘记吃饭不成？
降低药物剂量和改变服用方式提高了患者的用药依从性，显著降低治疗中断及剂量调整等事件的发生，这为塞瑞替尼的全疗程应用提供了保障。在ASCEND-8中，我们观察到了塞瑞替尼450mg随餐带来的疗效增加的趋势。
说完疗效和安全性，再说一说用药成本的问题。
部分患者由于经济原因，总想着要节省，经常有读者在后台留言：“病情目前稳定了，靶向药少吃一些可以吗？”可见用药成本对患者依从性的影响。
随着服药方式和剂量的改变，塞瑞替尼的用药成本直接打了六折(450mg/750mg)，这对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者而言无疑是个喜讯。
不仅如此，塞瑞替尼还是目前唯一进入医保后，仍保留了慈善援助项目的二代ALK抑制剂，大大减轻了患者的经济负担，使得靶向治疗能惠及更多患者。
如果要说目前还有什么能够改善ALK阳性非小细胞肺癌患者预后的策略，那就不得不提“序贯治疗”了。
所谓序贯治疗，也就是按照一定的顺序对不同的ALK抑制剂进行排兵布阵。采用什么样的药物组合很重要，药物的顺序也很重要。
组合和顺序的依据是患者的ALK突变谱，及目前关于这些突变对不同ALK抑制剂耐药性或敏感性的认识。真正做到“量体裁衣”的个体化治疗。
目前，我们对ALK抑制剂的耐药图谱做了更多的探索，并在临床实践中进一步得到了证实。这些ALK抑制剂的不同为患者带来了更多的选择，并使得序贯治疗成为可能。
期待未来更多的临床实验的数据的发布，也期待更多ALK抑制剂的进入，为ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存带来更大的改善空间。
塞瑞替尼于2018年5月在中国大陆获批上市，针对接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的 ALK阳性的NSCLC患者提供安全有效的治疗以及显著的临床获益。同年10月，进入国家医保目录，2019年5月中国妇女发展基金会发起并开展“诺爱患者援助-赞可达慈善援助项目”。2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一线治疗，给ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新的希望。
天津医科大学总医院 肿瘤内科主任，博士生导师，教授
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤分会委员
中国抗癌协会天津化疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会天津靶向专业委员会肺癌学组组长
中国医师协会天津精准医疗专委会副主任委员
担任“中国肺癌杂志”、“天津医药”和“国际肿瘤杂志” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委
先后在“Cancer Research”等杂志上发表了40余篇英文论文，共计发表论文90余篇
主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]. 刘颖蕾,虞永峰,陆舜.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌的临床研究进展[J].解放军医学杂志,2019,44(06):527-535.
[2]. Li N, et al. AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2011 [abstract B232];
[3].Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged
non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2014, 370(13):
1189-1197.
[4]. Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter phase II study
of whole-body and intracranial activity with ceritinib in patients
with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy and crizotinib: results from ASCEND-2[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(24): 2866-2873.
[5]. Le Cesne A，Ray- Coquard I，Bui BN，et al．Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after ３ years of treatment：an open- label multicentre randomised phase ３ trial[J]．Lancet Oncol，２０１０，１１（１０）：９４２- ９４９．
[6]. Blay JY ，Le Cesne A ，Ray-Coquard I，et al．Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond １ year: the French Sarcoma Group[J]．J Clin Oncol，２００７，２５（９）：１１０７-１１１３．
[7]. B. C. Cho et al., Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)–Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255–1265 (2019).
[8]. Lau, Y. Y. et al. Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 56, 559–566 (2016).
[9]. GAINOR J F,TAN D S,DE PAS T,et al.Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential Crizotinib and Ceritinib[ J]. Clin Cancer Res,2015,21(12)：2745-52.