抗结核病药
一、一线抗结核病药
异烟肼
异烟肼(isoniazid,雷米封)发明于1952年至今使用已达半个世纪之久,虽然结核分枝杆菌对其已产生了一定的耐药性,但与其他抗结核病药相比,异烟肼具有疗效高、毒性小、易为患者接受、口服方便、价格低廉等优点,目前仍是治疗各型结核病的首选药。
体内过程
口服易吸收,吸收率高达90%,1~2h血药浓度达峰值。体内分布广泛,可分布于全身各组织器官,易通过血-脑屏障,也可渗入到细胞内、骨组织、关节腔、胸腹水及纤维化或干酪样的结核病灶内。主要在肝脏内乙酰化而失活,代谢物及小量原形药最终由尿排出体外。异烟肼在肝脏乙酰化速率有种族差异(与遗传基因调控有关),有快、慢两种代谢型。在黄种人中,快代谢型80%-90%在黑人和白人中快代谢型约占50%快乙酰化者t2为0.5~1.6h;慢乙酰化者t2为2~5h。因此,临床上应根据患者的不同代谢类型确定给药方案和剂量。
抗菌作用
异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性抗菌作用,对其他细菌无效。其抗菌特点为:对繁殖期
结核杆菌有强大的杀灭作用、而对静止期结核杆菌仅有抑菌作用;不仅对细胞外结核杆菌有效,
而且可穿透细胞膜渗入细胞内,杀灭吞噬细胞内的结核杆菌;不仅能进血液循环丰富的组织杀
灭结核杆菌、而且还可渗入结核酪样病灶内产生杀菌作。单独应用易产生耐药,应与其他抗
结核病药联合应用以增强疗效、缩短疗程,延缓耐药性的产生。
抗菌机制尚未完全阐明、可能是异烟肼抑制结核分枝杆菌细胞壁分枝菌酸的合成,使结核杆菌丧失细胞壁的完整性和抗酸性,细菌体内重要组分丢失,细菌死亡;或可能是异烟肼抑制结核杆菌细胞膜磷脂的合成,使细胞膜缺损,通透性增加重要物质发生外漏而死亡
临床应用
异烟肼为各型结核病的首选药,对渗出性病灶疗效最佳,如急性粟粒性肺结核、浸润型肺结核、结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎、泌尿系统结核等。因其单用易产生耐药性,故除对早期轻症肺结核或预防时可单独用药外,常需和其他抗结核病药联合应用以增加疗效和延缓耐药性的产生。对粟粒性肺结核和结核性脑膜炎应加大剂量,延长疗程,必要时注射给药。此外,对痢疾、百日咳、睑腺炎等也有一定疗效。
不良反应及用药护理
不良反应发生率与剂量有关,治疗量时不良反应较少,大剂量或慢代谢型者较易出现不良反应。
1.消化系统反应患者可出现食欲缺乏、恶心、呕叶、腹痛、便秘等胃肠道反应;异烟肼还可损伤肝细胞引起肝毒性,使转氨酶升高,少数患者可出现黄疸,严重时亦可导致多发性肝小叶坏死,甚至死亡,因此,用药期间应定期检查肝功能,有肝病者慎用。
2.神经系统毒性①周围神经炎,表现为四肢感觉麻木、反射迟钝,继以肌力减退、肌萎缩和共济失调、视神经炎和视神经萎缩等;②中枢神经系统症状,表现为头痛、失眠、兴奋、易怒、抽搐甚至昏迷等。可能是由于异烟肼的化学结构与维生素B6相似,其可促进肾脏排泄维生素B,
导致体内维生素B6缺乏,从而竞争性抑制维生素B6参与神经递质的合成。预防性给予维生素B可大大减少此种不良反应。有癫痫或精神病史者慎用 3.其他皮疹、药物热,偶见白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少,内分泌功能素乱等。
药物相互作用
异烟肼是肝药酶抑制药,与香豆素类抗凝血药、抗胆碱药、三环类抗抑郁药、苯妥英钠等合
用时,可减慢这些药物的代谢,加强它们的作用;抗酸药尤其是含铝抗酸药可抑制异烟肼的吸收,
故不宜与抗酸药同服;与其他抗结核病药如利福平等联合应用时,可增强异烟肼的肝毒性。
利福平
利福平(rifampicin,甲哌利福霉素)为利福霉素的人工半合成衍生物,是广谱抗菌药。具有
高效、低毒、口服方便等优点,因此,与异烟肼一样是目前治疗结核病最有效的药物之一。
体内过程
口服吸收迅速而完全,生物利用度达90%~95%,1~2h血药浓度达峰值。本药穿透力强,吸收后可广泛分布于全身各组织和体液中,如巨噬细胞、核空洞、痰液及胎儿体内。不易通过
血一脑屏障,但发生炎症时,仍可渗入脑脊液中,并达有效治疗浓度。主要经肝脏代谢,代谢物
去乙酰基利福平仍保留一定抗菌活性。利福平及其代谢物主要经胆汁排出,可形成肝肠循环,延
长抗菌作用时间。原形药物及代谢物呈橘红色,从肾、胆道及各种腺体排泄时,可使尿、粪便
泪液、痰和汗液等呈橘红色,应预先告知患者12为1.5-5h,利福平本身为肝药酶诱导剂,可
加速自身代谢,用药2周后,t12可缩短为2h
抗菌作用
利福平为广谱抗菌药。除对结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌有强大杀菌作用外;对革兰阳性球
菌特别是耐药性金黄色葡萄球菌和革兰阴性菌如大肠埃希菌变形杆菌等亦有较强的杀菌作用
高浓度时对某些病毒、沙眼衣原体也有效。利福平对繁殖期结核杆菌杀菌作用最强,对静止期结
核杆菌杀菌作用较弱,而且对吞噬细胞内结核杆菌也有杀菌作用,故本药为全效杀菌药。
抗菌机制
利福平为RNA多聚酶抑制药,它能与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶结合,抑制该酶活
性,从而抑制敏感菌的RNA合成,最终产生杀菌作用。
临床应用
1.结核病可用于治疗各型结核病。由于单用易产生耐药性,故常与其他一线抗结核病药合
用,以增强疗效,防止或延缓耐药性的产生。
2.麻风病治疗麻风病起效迅速,用药5周即可杀死皮肤麻风杆菌,目前仍是治疗麻风病的
最重要药物之一。
3.其他与其他抗生素合用治疗耐药性金黄色葡萄球菌及其他敏感菌所致感染;外用治疗沙眼、病毒性角膜炎、敏感菌所致眼部感染等。
不良反应及用药护理
不良反应轻微,发生率低,患者一般可耐受。
1.胃肠道反应表现为恶心、呕吐、食欲缺乏腹痛、腹泻、腹胀等,一般不影响继续用药。
2.肝毒性为较严重的不良反应,患者长期大量使用可出现黄疸、肝大、肝功能减退等,原有慢性肝病者、乙醇成瘾者、老年人、营养不良者或与其他肝毒性药物如异烟肼合用时易致严重肝脏损害。
3.变态反应少数患者可出现皮疹、药热,偶见白细胞减少和血小板减少
4.“流感综合征”大剂量间隔使用时可出现发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状,且发生频率与剂量大小、间隔时间关系密切所以间歇给药法现已不使用
5.中枢神经系统反应偶见疲乏、头昏、嗜睡和运动失调等。
禁忌证
禁用于严重肝病、胆道阻塞、对本药过敏者、妊娠个月内孕妇。老年人、嗜酒和营养不良者及妊娠3个月以上孕妇慎用
药物相互作用
利福平为肝药酶强诱导剂,与地高辛、奎尼丁普萘洛尔、口服抗凝血药、口服避孕药巴比妥类药物、肾上腺皮质激素等合用时,可增强这些药物在肝脏的代谢,使疗效降低,故应注意调整剂量。
二、二线抗结核病药
对氨基水杨酸
对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)水溶液不稳定,遇热可分解,遇光则迅速变色,因此,注射剂应新鲜配制,避光保存。口服吸收良好可广泛分布于全身各组织、体液及干酪化病灶内,但不易透入血-脑屏障和细胞内。约50%药物在肝脏乙酰化,大部分药物及代谢物经肾排泄,t2约1h。对氨基水杨酸抗菌谱窄,抗结核分枝杆菌作用比异烟肼、链霉素弱,但耐药性产生缓慢,一般在服药4~12个月后才逐渐产生,停药后可复其敏感性。临床上常与异烟肼和链霉素联合应用,既可增强疗效,又可延缓耐药性的产生。也可用于甲状腺功能亢进症。尚有较强的降血脂作用。本药毒性小,但不良反应发生率高,其中以恶心呕吐、食欲缺乏、腹泻、腹痛等胃肠道刺激症状较常见;此外药物经肝脏乙酰化后溶解度降低,少数患者可在肾脏析出结晶损伤肾组织,加服碳酸氢钠可减轻之;本药还可抑制甲状腺摄碘,导致甲状腺肿大,但停药后可恢复
乙硫异烟胺
乙硫异烟胺( ethionamide)为异烟酸的衍生物,口服易吸收,可分布于全身各组织和体液中,
穿透力强,可通过血脑屏障,易到达结核病灶内。主要在肝脏代谢,大部分变成无活性代谢物经
肾排泄,极少数以原形由尿排出,t12为2~3h。本药仅对结核分枝杆菌有抑菌作用,抗菌活性仅
为异烟肼的1/10。对渗出性及浸润性干酪化病变疗效较好。但极少单独应用,常与其他抗结核病药联合应用于经一线抗结核病药治疗无效的复治患者,包括结核性脑膜炎。也与其他抗麻风病药联合应用治疗麻风病。本药不良反应较多且发生率高。其中以胃肠道反应最为常见,表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适等症状,多于服药2~3周后发生,如不能耐受,可的减剂量或暂停服药,症状消失后继续服用。合用碳酸氢钠或服肠溶片可减轻此不良反应。其次,20%
30%患者可出现肝功能异常,引起氨基转移酶升高,并可发生黄疸,故应定期检查肝功能。此外
少数患者还可出现糙皮病、精神抑郁、头痛,视力减退、月经失调、男子乳房女性化、脱发、关
节痛、皮疹、痤疮等。大剂量还可引起直立性低血压。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。
卷曲霉素
卷曲霉素( capreomycin)属多肽类抗生素,对结核分枝杆菌有抑制作用,口服吸收差,肌内注射后迅速分布全身,可通过胎盘屏障,但不能透过血脑屏障。肌内注射后1~2h血药浓度达峰值。t2为3~6h。临床上主要用于经一线抗结核病药治疗失败者,或由于药物的毒性或耐药性而不能继续应用一线抗结核病药者。单用易产生耐药性,需与异烟肼、对氨基水杨酸及乙胺丁醇等合用。不良反应与卡那霉素相似,有耳毒性和肾毒性,故不宜与氨基糖苷类抗生素合用。肾功能不全者慎用。
三、新一代抗结核病药
利福喷汀
利福喷汀( rifapentine)为利福霉素的衍生物,抗菌谱同利福平,抗结核分枝杆菌作用比利福
平强2~10倍,为长效抗结核病药,由德国赫斯特公司研制开发,1998年获美国FDA批准上市。
临床上常与其他抗结核病药联合应用治疗结核病。与利福平有完全交叉耐药性。不良反应较利福平轻,主要表现为头昏、失眠、皮疹及胃肠道反应。还可引起白细胞或血小板减少、转氨酶升高等。肝功能异常者及孕妇禁用。
利福定
利福定(rifadin)为半合成的利福霉素类抗生素,由我国在1976年首先应用于临床。抗菌谱
与利福平相似,但杀灭和抑制结核分枝杆菌的作用稍强于利福平,临床上主要用于肺结核及其他
结核病、麻风病、化脓性皮肤病、沙眼、结膜炎等。与利福平有交叉耐药性。对肝脏和对血液的毒性比利福平小,亦未发现有致畸胎作用,因此,利福定主要用于不能耐受利福平者和孕妇。对
胃肠道刺激轻微,偶有恶心、呕吐、腹泻等。用药期间需定期检查肝功能。肝、肾功能不良者
慎用。
司帕沙星
司帕沙星( sparfloxacin)为第三代喹诺酮类人工合成抗菌药。抗菌谱广,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体及分枝杆菌均有很强的杀灭作用。具有广谱、强效、长效的特点。对于有多种耐药性的菌株均有效目前认为这是一类有发展前景的新型抗结核病药。不良
反应以胃肠道反应较常见,严重不良反应为光敏反应,偶见,宜慎用。
用法与用量
异烟肼口服,成人每次0.3g,每日1次;急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎,每次0.2~0.3g,每日3次。
静脉注射或静脉滴注,用于重度浸润性结核及肺外活动结核病例,每日0.3~0.6g,加5%葡萄糖注射液或0.9%
氯化钠注射液20~40ml缓慢推注,或加入25~500ml输液中静脉滴注。
利福平口服,成人与其他抗结核病药合用,每次0.45~0.6g,每日1次;1~12岁儿童每次10mg/kg,每日2次;新生儿每次5mg/kg,每日2次。
乙胺丁醇口服,结核初治每次15mg/kg,每日1次,或每次25~30mg/kg,每周3次,或每50mg/kg每周2次;结核复治,每次25mg/kg,每日1,连用2个月,继以每次15mg/kg,每日1次。
链霉素肌内注射,与其他抗结核病药合用,成人每次0.5g,每日2次,或每次0.75g,每日1次;老年人
每次0.5~0.75g,每日1次;儿童20mg/kg,每日1次,每日最大剂量不超过1g。
吡嗪酰胺口服,成人与其他抗结核病药合用,每次15~30mg/kg,每日1次,或每次0.5~0.75g,每
日2~3次。
对氨基水杨酸口服,成人每次2~3g,每日4次,餐后服用;儿童每日0.2~0.3g/kg,分4次服用。静脉
滴注,成人,每日4~12g,用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解后静脉滴注;儿童,每日0.2~
0.3g/kg,先加适量灭菌注射用水溶解,再稀释后静脉滴注。
乙硫异烟胺口服,与其他抗结核病药合用,成人每次0.5~0.8g,每日1次,餐后立即服用;儿童每次4mg/kg,每日3次。
卷曲霉素肌内注射,成人,每次1.0g,每日1次连用2~4个月,然后每次1.0,每周2~3次。临用时
加0.9%氯化钠注射液溶解稀释。