GITR基因研究进展

作为肿瘤治疗的革命性创新，免疫治疗在多种肿瘤治疗领域取得了重大突破。除了阻断共抑制途径（如CTLA-4和PD-1介导的途径）外，新的有前景的方法包括激活共刺激途径以增强抗肿瘤免疫反应。糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced TNF receptor，GITR）是表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞的共刺激受体，它的活化能够阻断Treg细胞的抑制作用，增强细胞毒性T细胞的功能，因此活化GITR是比较有前景的治疗方案之一。

GITR属于TNFRS超家族的一种1型跨膜蛋白，可以与两个内源性配体相互作用：GITR配体（GITRL）（一种2型跨膜蛋白）和SECTM1A，它既可以作为跨膜蛋白也可以作为分泌蛋白表达。在小鼠中，发现SECTM1A可以激活GITR和CD7，但是它触发GITR的作用尚不清楚。反之，已知GITR/GITRL系统在免疫反应和炎症中起重要作用。

表1. GITR在免疫系统细胞中的功能

近年来，GITR作为一个药理作用靶点得到了广泛的研究。激动剂抗GITR mAb对GITR的共激活可增强免疫反应、炎症并从而增强抗肿瘤反应。而通过拮抗剂mAb抑制GITR可以抑制T细胞活化和免疫反应，因此GITR激动剂mAb已被进一步开发为抗肿瘤药物。在肿瘤模型中，GITR mAb的抗肿瘤活性主要基于增强CD8+和CD4+效应T细胞活性的能力以及对肿瘤浸润Treg的抑制/消耗。重要的是，GITR在肿瘤本身上不表达，但在几种人类癌症类型（包括肺癌，肾细胞癌，头颈癌和黑色素瘤）的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上表达。

GITR和其他共刺激分子一样，对T细胞的激活起着关键作用，它的活性可以通过协同作用增强其他抗癌疗法。抗PD-1和GITR激动剂单抗联合治疗可在卵巢癌和乳腺癌小鼠模型中获得长期存活，刺激产生IFN-γ的常规T细胞，抑制免疫抑制的Tregs和髓系来源的抑制细胞。在CT26（结肠癌）和CMS5a（纤维肉瘤）小鼠肿瘤模型中，联合应用GITR单克隆抗体和抗CTLA-4可导致80%的肿瘤响应，减少肿瘤内Treg（通过GITR）和刺激CD8+T细胞（通过CTLA-4）。靶向GITR和OX40激动剂（OX40配体融合蛋白）对CT26荷瘤小鼠表现出协同抗肿瘤作用，尽管联合用药的毒性可能是临床发展的一个限制。目前，一些临床研究正在进行中，特别是与其他治疗相结合，期待开发GITR刺激疗法能够获得进一步利好的结果。

表2. 激活GITR的疗法正在进行的临床试验（部分）