王若光教授专题之［用药安全］（16）氟康唑
氟康唑氟康唑的药理与毒理研究较多，比较透彻，具有明确的优缺点及药物相互作用。药理的透彻性提示药物研究的成熟度。1.适用症及用法用量请参照药品说明书。2.不良反应氟康唑通常耐受良好。在临床试验过程中观察到的最常见的不良反应有：
胃肠道症状：腹痛、腹泻、胃肠胀气、恶心。某些患者，尤其是那些有严重基础病的患者，如艾滋病和癌症患者，在接受氟康唑和其它对照药治疗时，肾功能和血液学检查结果的改变及肝功能异常（参照注意事项），但尚不明确该结果的临床意义及与治疗药物的关系。肝胆系统：肝毒性，包括罕见的致死性肝毒性病例，碱性磷酸酶升高，胆红素升高和谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）升高。中枢和周围神经系统：眩晕，头痛，抽搐。皮肤：脱发、皮疹，剥脱性皮肤病，包括Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮溶解性坏死。造血和淋巴系统：白细胞减少，包括中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症，血小板减少症。免疫系统：过敏反应（包括血管神经性水肿、面部浮肿、瘙痒）。肝胆系统：肝衰竭、药物性肝炎、肝细胞坏死、黄疸。代谢及营养：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低钾血症。其他感官：味觉异常。3.禁忌对氟康唑和其它唑类药物过敏的患者禁用。接受氟康唑治疗的患者禁止同时服用西沙必利。（请参照下文药物相互作用）根据多剂量药物相互作用研究结果表明，多剂量接受氟康唑每日400mg或更高剂量治疗的患者禁止同时服用特非那定。（请参照下文药物相互作用）4.注意事项偶有患者在使用氟康唑后出现严重肝毒性，包括致死性肝毒性，主要发生在有严重基础疾病者。停用氟康唑后，其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用过程中肝功能异常的患者，应密切监查患者有无更严重的肝损害发生。如患者的临床症状和体征提示出现了可能与使用氟康唑有关的肝损害，应停用。目前尚未观察到患者使用氟康唑后出现的肝毒性与其每日用药量、疗程、性别和年龄有关。
在氟康唑治疗过程中，偶有患者出现剥脱性皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死溶解等。艾滋病患者更易对多种药物发生严重的皮肤反应。浅部真菌感染的患者如服用氟康唑后出现皮疹，应停药。如侵入性或系统性真菌感染患者出现了皮疹，应对其严密监查，一旦出现大泡性损害或多形性红斑，应立即停用氟康唑。服用氟康唑（每日剂量<400mg）的患者同时应用特非那定时，应予以严密监查（参照下文药物相互作用）。与其它唑类抗真菌药相仿，偶有患者服用氟康唑后发生过敏的报道。5.妊娠期用药在妊娠妇女中尚未进行充分和设有对照的研究。有报道患球孢子菌病的孕妇接受了大剂量的氟康唑（每日400～800mg）3个月或超过3个月的治疗后，婴儿出现了多处先天性异常。这些异常是否与使用氟康唑有关尚不清楚。对动物胎仔的不良反应只有在大剂量用药并产生母体毒性时才能发生。氟康唑剂量为5mg和10mg/kg体重时对动物胎仔无影响；在剂量为25mg和50mg/kg体重或更高剂量时，可观察到胎仔解剖学异常（多肋、肾盂扩张）及骨化延迟；在剂量为80mg/kg体重（约为人体推荐剂量的20～60倍）至320mg/kg体重范围时，可引起大鼠胚胎致死数增加并引起胎仔异常，其中包括波状肋、腭裂和颅面骨骨化异常等。这些作用与大鼠的雌激素合成受到抑制有关，而且可能是已知的雌激素水平降低对妊娠、器官形成和分娩过程的影响所致。
除非患者患有严重的、甚至威胁生命的真菌感染，并且预期的治疗益处超过对胎儿潜在的危害时，可考虑使用氟康唑，否则妊娠妇女应避免使用。6.哺乳期用药氟康唑在乳汁中的浓度与其血浆浓度相似，因此不推荐哺乳期妇女使用本品。
7.儿童用药16岁以下儿童使用本品的资料有限，因此，不推荐将本品用于儿童，除必须使用抗真菌感染治疗而又无其他合适药物可选择时。
8.老年用药如患者无肾功能受损的表现，应采用常规推荐剂量。对肾功能受损的患者（肌酐清除率<50ml/min），应合理调整给药方案。
9.肾功能受损患者氟康唑主要以药物原形由尿排出。单剂量给药治疗时不需要调整剂量，对接受多剂量给药治疗的肾功能受损患者（包括儿童），首剂可给予饱和剂量50～400mg，此后用药参考用法用量。
10.药物相互作用1）抗凝血药在一项药物相互作用的研究中，氟康唑可使服用华法林的健康男性志愿者的凝血酶原时间延长（12%）。根据临床报道称，同其他唑类抗真菌药相仿，接受氟康唑治疗并同服华法林治疗的患者，随着凝血酶原时间延长，可发生出血性不良事件（皮下淤血、鼻衄、胃肠道出血、血尿和黑便）。应严密监查同时接受香豆素类抗凝血药治疗的患者的凝血酶原时间。
2）苯二氮䓬类药物（短效）口服咪达唑仑后给予氟康唑可引起后者血药浓度明显升高，并出现精神运动性反应。咪达唑仑的这种作用在口服氟康唑患者中较静脉输注氟康唑患者表现得更为明显。如患者需要同时接受氟康唑和苯二氮䓬类药物治疗，应考虑减少苯二氮䓬类药物的剂量，并对患者进行适当的监查。3）西沙必利有报道称，同时使用氟康唑和西沙必利的患者可出现心脏不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速。因此，接受氟康唑治疗的患者禁止使用西沙必利。4）环孢素一项对肾移植患者进行的药代动力学研究发现，氟康唑200mg，每日一次，可使环孢素的血药浓度缓慢升高。但是，另一项对骨髓移植患者进行的多剂量研究结果显示，氟康唑100mg，每日一次，不影响环孢素的血药浓度。建议两种药物共同使用的患者，应监查环孢素的血浆浓度。5）氢氯噻嗪在一项药物相互作用动力学研究中，使用氟康唑的健康志愿者同时使用多剂量氢氯噻嗪后，可使氟康唑的血浆浓度升高40%。虽然医生对此应有所注意，但尚毋需调整氟康唑给药方案。6）口服避孕药对同时服用口服避孕药和多剂量氟康唑进行了两项药代动力学研究。氟康唑50mg，每日一次，对激素水平未见有意义的影响；氟康唑200mg，每日一次，可使乙炔雌二醇和左旋甲炔诺酮的药时曲线下面积分别增加40%和24%。因此，在按照上述剂量应用多剂量氟康唑时，不会影响同时服用口服避孕药的效果。7）苯妥英氟康唑与苯妥英合用时，可使苯妥英的血药浓度升高并具有临床意义。如需两药同时使用时，应监查苯妥英的血药浓度，并调整苯妥英剂量使其血药浓度维持在治疗水平。8）利福布汀有报道表明，氟康唑与利福布汀合用存在药物相互作用，导致利福布汀血清浓度升高。有报道氟康唑与利福布汀合用可引起葡萄膜炎。因此，应严密监查这两种药物合用的患者。9）利福平氟康唑与利福平合用时，可导致氟康唑的药时曲线下面积减少25%，并使其半衰期缩短20%。对合用氟康唑和利福平的患者，应考虑增加氟康唑的剂量。10）磺酰脲类药物对同时口服磺酰尿类药物（氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲）的健康志愿者，氟康唑可延长这些药物的血清半衰期。糖尿病患者有可能同时使用氟康唑和口服磺酰脲类药物，此时应警惕患者可能发生低血糖。11）他克莫司有报道氟康唑与他克莫司同时使用时，两药间存在药物相互作用，导致他克莫司的血浆浓度升高。有报道氟康唑与他克莫司合用时可引起肾毒性。应严密监查合用氟康唑和他克莫司的患者。12）特非那定由于合用特非那定和唑类抗真菌药的患者发生了严重心律失常（继发于QTc间期延长），因此进行了药物相互作用的研究。一项研究表明，氟康唑200mg，每日一次，并未引起QTc间期的延长。另一项关于氟康唑400mg和800mg，每日一次，与特非那定合用的研究结果表明，氟康唑按每日400mg或更高剂量使用时，可明显升高特非那定的血浆浓度。禁止400mg或更高剂量的氟康唑与特非那定合用（参照上文禁忌部分）。当氟康唑每日剂量低于400mg并与特非那定合用时，应严密监查特非那定的血药浓度。13）茶碱一项与安慰剂对照的药物相互作用研究显示，氟康唑每日200mg，连用14日，可导致茶碱平均血浆消除率降低18%。接受高剂量茶碱治疗或具有其它茶碱中毒危险的患者，在合用氟康唑时应注意观察其茶碱中毒症状。如出现中毒症状，应相应调整治疗方案。14）齐多夫定两项药代动力学的研究结果表明，氟康唑与齐多夫定合用时，可使齐多夫定的血药浓度升高，最有可能的原因是齐多夫定转化为其主要代谢产物的能力降低。一项研究测定了艾滋病患者或艾滋病病毒携带者给予氟康唑200mg，每日一次给药前和第15天齐多夫定的血药浓度，其药时曲线下面积明显增加（20%）。第二项随机、两阶段、两药交叉治疗的研究，检测了艾滋病患者中齐多夫定的血药浓度。两阶段间隔21天，患者接受齐多夫定200mg，每8小时一次，同时合用或不合用氟康唑400mg，每日一次，连服7天。合用氟康唑时，齐多夫定的药时曲线下面积明显增加（74%）。因此，对合用氟康唑和齐多夫定的患者，应监查与齐多夫定有关的不良反应的发生。15）阿司咪唑使用氟康唑的患者同时使用阿司咪唑或其它通过细胞色素P-450系统代谢的药物时，可能导致这些药物的血清浓度升高。在缺乏明确资料的情况下，氟康唑与上述药物合用时应非常谨慎，并严密监查患者。16）其他研究结果显示，当氟康唑与食物、西咪替丁和抗酸药同时口服，或患者因骨髓移植而接受全身放疗后服用氟康唑时，并未发现氟康唑有明显的吸收障碍。另外，医生应注意其它尚未研究但可能发生的药物相互作用。11.药物过量曾有氟康唑用药过量的报道。一位42岁艾滋病感染患者服用氟康唑8200mg后，出现了幻觉和兴奋性偏执行为，收住院后48小时内恢复正常。
对用药过量的患者，应采取对症治疗（支持疗法及必要时洗胃）。氟康唑大部分由尿排出，强迫利尿可能增加其清除率，3小时的血液透析治疗可使氟康唑的血浆浓度降低约50%。12.药理作用氟康唑属三唑类广谱抗真菌药，通过高度选择性地抑制真菌细胞色素P-450甾醇C-14-α-脱甲基作用，使真菌内的14-α-甲基甾醇堆积，从而抑制真菌的繁殖和生长。
体外试验表明，本品对新型隐球菌和念珠菌属有抑菌活性。动物经口和静脉注射氟康唑，对以下动物真菌感染模型有效：念珠菌属感染（包括免疫缺陷动物的全身性念珠菌病）、新型隐球菌感染（包括颅内感染）、小孢子菌属和毛癣菌属感染等。氟康唑还对皮炎芽生菌感染和粗球孢子菌感染（包括颅内感染）有效，对荚膜组织胞浆菌引起的正常动物和免疫抑制动物的感染也有效。13.毒理研究遗传毒性结果表明，Ames试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞系试验、动物骨髓微核试验、人体淋巴细胞染色体试验结果均为阴性。生殖毒性试验结果表明，大鼠经口给予氟康唑20mg/kg，可轻度延迟分娩过程，但不影响其生育力。大鼠围产期结果可见，雌鼠接受20mg/kg和40mg/kg时，某些雌鼠出现难产和延迟分娩，主要表现为死胎数量轻度增加和存活新生鼠数量减少。大剂量氟康唑对大鼠分娩的影响可能与其可特异性地降低该种属动物的雌激素水平有关。在接受氟康唑治疗的妇女中尚未观察到这种激素水平的变化。致癌试验进行了小鼠和大鼠的研究，小鼠和大鼠分别按2.5mg、5mg或10mg/kg体重/日剂量（约为人体推荐剂量的2～7倍）口服氟康唑24个月，提示氟康唑无致癌作用。但雄性大鼠接受本品剂量为5mg/kg或10mg/kg，连续给药24个月，可见动物肝细胞腺瘤发生率增高。14.药代动力学氟康唑口服与静脉注射的药代动力学特性相似。氟康唑口服吸收良好，且血浆浓度和系统生物利用度可达同剂量药物静脉给药后浓度的90%以上。口服吸收不受进食影响。禁食条件下，服用氟康唑后0.5～1.5小时血浆浓度达峰值，血浆消除半衰期接近30小时。血浆浓度与给药剂量成正比。氟康唑每日一次给药4～5天后，可达到其稳态浓度的90%。第一天给予氟康唑饱和剂量，即相当于每日常规剂量的2倍后，其血浆浓度可在第二天接近稳态浓度的90%，分布容积接近体内水分总量。血浆蛋白结合率低，约11～12%。研究显示，氟康唑能够很好地渗透到各种体液中。氟康唑在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近。在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑浓度约为同时间血浆浓度的80%。氟康唑在皮肤角质层、表皮真皮层和分泌的汗液中可达到高浓度，甚至超过其血清浓度，氟康唑可在角质层中蓄积。氟康唑50mg，每日一次，连服12天后，其浓度为73μg/g，停药7天后，其浓度仍为5.8μg/g。氟康唑150mg，每周一次，用药第7天，药物在角质层中的浓度为23.4μg/g，第二次服药7天后，药物浓度仍达7.1μg/g。氟康唑150mg，每周一次，连用4个月后，在正常人和患者指甲的浓度分别为4.05μg/g和1.8μg/g；并且在治疗结束6个月后仍能在指甲中检测到氟康唑。氟康唑的主要排泄途径为肾脏，接近80%剂量的药物在尿中以原形排出。氟康唑的消除率与肌酐清除率成正比。未发现血液循环中有氟康唑的代谢产物。氟康唑的血浆消除半衰期长，因此可用单剂量治疗阴道念珠菌病，每日一次和每周用药治疗其它适应症。一项研究比较了氟康唑两种制剂单剂量服用100mg后的唾液及血药浓度，即口服胶囊及混悬液含漱，并在口腔内保留2分钟吞服。在氟康唑混悬液摄入后5分钟可观察到药物在唾液中达到峰浓度，此浓度超过氟康唑胶囊口服后4小时药物在唾液中所达到峰浓度的182倍。约4小时后，服用两种制剂者唾液中氟康唑的浓度相近。氟康唑混悬液在唾液中的平均药时曲线下面积（AUC 0～96）明显超过胶囊剂。从唾液和血浆的药代动力学参数来看，两种剂型的药物消除率无明显不同。儿童药代动力学及其他内容请参药品说明书。