王若光教授专题之［出生缺陷］（41）Treacher Collins综合征

2017.12.20

秦皇岛市妇幼保健院秦桂莲主任问：

请问王老师这是啥综合征？

王若光教授-若光医学研究中心：

这个婴儿的面容非常典型，严重睑裂下斜，并且双侧不对称，提示是由于颧骨发育不全所致，导致这种特殊面容。耳廓畸形，外耳发育不全。图片显示还有小颌，睫毛部分或全部缺如。如果张开眼睛，应该还有下眼睑组织缺损。

导致这种面容的疾病归属于颜面部发育异常类先天疾病，特征明显，颜面部发育异常多由于颅缝早闭，腮弓、颧骨、上腭和下颌骨等发育异常所致，面容均具有典型特征性。

我们公众号介绍的颅缝早闭相关综合征，眼-耳-脊椎畸形谱等，均属于此类。

这个病例很典型，即：Treacher Collins综合征。

Treacher Collins综合征

Treacher Collins综合征（Treacher Collins syndrome，TCS）最早报道是1846年Thomson，一直到1900年Treacher Collin较明确报告了两个病例，对本病的了解才逐渐清晰。后来在1949年Franceschetti和Klein对本病特征进行了更详细的说明，并将这一疾病归类为下颌颜面部发育不全。1985年Lowry, R. B.报告指出，Treacher Collins综合征是由于颌面骨发育不全而引发的一种常染色体隐性遗传病，特征是睑裂向下倾斜，下眼睑有缺损，颧骨发育不良和异常颧骨裂隙[1]。1996年Dixon, M. J.详细总结了该病的表型特征为颅面骨发育障碍，这些特征包括眼睛下斜，小颌畸形，先天性小耳畸形，耳廓畸形，颧弓发育不全及畸形，传导性听力损失和腭裂[2]。

临床表型特征[3]

睑裂呈反先天愚型样倾斜，向下倾斜（100%）。颧骨发育不全（99%），合并或不合并颧骨裂隙。

下颌骨发育不良（87%），下眼睑组织缺损（65%），眼不对称（53%），睫毛部分或全部缺如。

耳廓畸形，小耳畸形（71%），外耳道缺陷闭锁（72%），传导性耳聋。

部分视觉丧失，腭裂（22%），软腭闭合不全。

头皮毛发向颊侧生长（48%）。

后鼻孔狭窄/闭锁（14%）。

心脏畸形（12%）。

罕见表型：脑、肾、四肢异常。咽发育不良，上睑组织缺损，泪管狭窄，小眼，斜视，眼睑下垂，巨口或小口，后鼻孔萎缩，外耳至嘴角间盲瘘及皮赘，腮腺缺如，先天性心脏缺陷，隐睾，智力低下等。

遗传机制

TCS具有遗传异质性，根据遗传机制不同，可分为三型，即Treacher Collins syndrome 1~3（TCS1~3）。

TCS1（154500）为常染色体显性遗传（AD），是由位于5q32 - q33的TCOF1基因（606847）突变所致[4]。TCOF1基因编码treacle核仁蛋白，功能紊乱引发TCS发病。

1987年Lungarotti, M. S报告了母亲服用了含有2000 IU维生素A的孕期维生素，产生了婴儿面部的变化，类似于颌面骨发育不全[5]。

TCS2（613717）是AD，AR（常染色体隐性遗传），由13q12.2的POLR1D（613715）杂合突变所致，有一例纯合突变的报告[6] [7]。

TCS3（248390）是常染色体隐性遗传（AR），由于6p21.1的POLR1C（610060）突变所致[6]。

诊断

产前诊断困难，主要是产前超声发现睑裂下斜，小颌，颧骨发育不全不易发现，外耳畸形有时可以发现。腭裂表型只存在于部分病例，一些产前超声可以发现。

1986年Crane, J. P. 于妊娠中期胎儿超声诊断本病[8]。1996年Edwards, S. J用7个短串联重复序列多态性探针，产前诊断TCOF1基因位点突变的TCS，胎儿的父亲和姐姐共享相同的单倍型，绒毛取样作为胎儿的DNA来源进行的证实，胎儿继承了TCOF1基因[9]，该病例在妊娠20周时超声检查，证实诊断。

鉴别疾病

（1）另外一个疾病与本病十分类似，即：Miller综合征。

面部特征具有Treacher Collins征样颜面，但有肢体缺陷，伴有轴后骨发育不全而致轴后区肢体缺陷。

表型特征：

颧骨发育不全，垂直骨裂伴外眼角下斜，眼睑缺损或外翻，小颌，唇裂和/或腭裂，外耳发育不良，杯状耳。第5指（趾）缺如，前臂缩短或伴有尺桡骨发育不良和内弯曲，并指（趾）。 有副乳等。

遗传机制：

Miller综合征（263750）是由位于16q22.2的DHODH基因（126064）复合杂合突变所致[10]。

（2）另一个疾病即Nager综合征，与Miller综合征、Treacher Collins综合征面容相似，在颜面发育异常缺陷的机制上，三者基本相同，均以颧骨发育不全为主，以及耳畸形。但是Nager综合征（Acrofacial dysostosis 1, Nager type，AFD1，154400）与Miller综合征的主要区别是，Miller综合征有严重轴后功能区肢体缺陷，而Nager综合征主要是桡侧肢体发育不良，颧骨发育不良，耳缺陷为主。

表型特征：

颧骨发育不全伴外眼角下斜，高鼻梁，小颌，部分或全部睫毛缺如，双侧传导性耳聋，耳低位向后扭转，耳廓前皮赘，外耳道闭锁，腭裂。拇指发育不良或不全，有或无桡骨，关节障碍，近端尺桡骨融合和肘伸展受限，上臂短[11]。

该综合征统称为颅面骨发育不全（AFDS）。

遗传机制：

AFD1是常染色体显性遗传，由位于1q21.2的SF3B4基因（605593）杂合突变引起[12][13]，具有遗传异质性，表型差异大，临床咨询有困难。

参考文献：

[1]Dixon, M. J. Treacher Collins syndrome. Hum. Molec. Genet. 5: 1391-1396, 1996.

[2]Lowry, R. B., Morgan, K., Holmes, T. M., Metcalf, P. J., Stauffer, G. F. Mandibulofacial dysostosis in Hutterite sibs: a possible recessive trait. Am. J. Med. Genet. 22: 501-512, 1985.

[3]Vincent, M., Genevieve, D., Ostertag, A., Marlin, S., Lacombe, D., Martin-Coignard, D., Coubes, C., David, A., Lyonnet, S., Vilain, C., Dieux-Coeslier, A., Manouvrier, S., and 44 others. Treacher Collins syndrome: a clinical and molecular study based on a large series of patients. Genet. Med. 18: 49-56, 2016. Note: Erratum: Genet. Med. 17: 686 only, 2015.

[4] Teber, O. A., Gillessen-Kaesbach, G., Fischer, S., Bohringer, S., Albrecht, B., Albert, A., Arslan-Kirchner, M., Haan, E., Hagedorn-Greiwe, M., Hammans, C., Henn, W., Hinkel, G. K., and 13 others. Genotyping in 46 patients with tentative diagnosis of Treacher Collins syndrome revealed unexpected phenotypic variation. Europ. J. Hum. Genet. 12: 879-890, 2004.

[5]Lungarotti, M. S., Marinelli, D., Mariani, T., Calabro, A. Multiple congenital anomalies associated with apparently normal maternal intake of vitamin A: a phenocopy of the isotretinoin syndrome? Am. J. Med. Genet. 27: 245-248, 1987.

[6] Dauwerse, J. G., Dixon, J., Seland, S., Ruivenkamp, C. A. L., van Haeringen, A., Hoefsloot, L. H., Peters, D. J. M., Clement-de Boers, A., Daumer-Haas, C., Maiwald, R., Zweier, C., Kerr, B., Cobo, A. M., Toral, J. F., Hoogeboom, A. J. M., Lohmann, D. R., Hehr, U., Dixon, M. J., Breuning, M. H., Wieczorek, D. Mutations in gene encoding subunits of RNA polymerases I and III cause Treacher Collins syndrome. Nature Genet. 43: 20-22, 2011.

[7] Vincent, M., Genevieve, D., Ostertag, A., Marlin, S., Lacombe, D., Martin-Coignard, D., Coubes, C., David, A., Lyonnet, S., Vilain, C., Dieux-Coeslier, A., Manouvrier, S., and 44 others. Treacher Collins syndrome: a clinical and molecular study based on a large series of patients. Genet. Med. 18: 49-56, 2016. Note: Erratum: Genet. Med. 17: 686 only, 2015.

[8]Crane, J. P., Beaver, H. A. Midtrimester sonographic diagnosis of mandibulofacial dysostosis. Am. J. Med. Genet. 25: 251-255, 1986.

[9]Edwards, S. J., Fowlie, A., Cust, M. P., Liu, D. T. Y., Young, I. D., Dixon, M. J. Prenatal diagnosis in Treacher Collins syndrome using combined linkage analysis and ultrasound imaging. J. Med. Genet. 33: 603-606, 1996.

[10] Ng, S. B., Buckingham, K. J., Lee, C., Bigham, A. W., Tabor, H. K., Dent, K. M., Huff, C. D., Shannon, P. T., Jabs, E. W., Nickerson, D. A., Shendure, J., Bamshad, M. J. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nature Genet. 42: 30-35, 2010.

[11] Bernier, F. P., Caluseriu, O., Ng, S., Schwartzentruber, J., Buckingham, K. J., Innes, A. M., Jabs, E. W., Innis, J. W., Schuette, J. L., Gorski, J. L., Byers, P. H., Andelfinger, G., and 12 others. Haploinsufficiency of SF3B4, a component of the pre-mRNA spliceosomal complex, causes Nager syndrome. Am. J. Hum. Genet. 90: 925-933, 2012.

[12] Bernier, F. P., Caluseriu, O., Ng, S., Schwartzentruber, J., Buckingham, K. J., Innes, A. M., Jabs, E. W., Innis, J. W., Schuette, J. L., Gorski, J. L., Byers, P. H., Andelfinger, G., and 12 others. Haploinsufficiency of SF3B4, a component of the pre-mRNA spliceosomal complex, causes Nager syndrome. Am. J. Hum. Genet. 90: 925-933, 2012.

[13] Petit, F., Escande, F., Jourdain, A. S., Porchet, N., Amiel, J., Doray, B., Delrue, M. A., Flori, E., Kim, C. A., Marlin, S., Robertson, S. P., Manouvrier-Hanu, S., Holder-Espinasse, M. Nager syndrome: confirmation of SF3B4 haploinsufficiency as the major cause. Clin. Genet. 86: 246-251, 2014.