传统医学肿瘤免疫调节研究进展（2020年）
来源 TMR Publishing Group
研究亮点
传统医学通过调节免疫抑制肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用，本文对2020年传统医学在免疫调节作用方面的主要研究进展进行了综述，发现：到2020年，更多的研究论文聚焦于调节肿瘤相关巨噬细胞和免疫检查点的活性成分和配方。
研究背景
肿瘤负担仍然是威胁全球人类生命的全球性健康问题。在过去的几年中，免疫检查点抑制剂的发展代表了肿瘤治疗领域最成功的方法之一。调节肿瘤免疫微环境或增强机体免疫力的药物为肿瘤的治疗提供了新的前景。因此，越来越多的科学家将研究重点转向探索抗肿瘤传统药物或天然产物的免疫调节作用。
本文就2020年传统医学在肿瘤免疫调节方面的研究进展作一综述。
图1 2020年全球最新癌症发病率(A)和死亡率(B)。数据来自国际癌症研究机构
图2 肿瘤微环境中细胞亚群及免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用
图3中医药或天然产物在肿瘤免疫调节领域的发表比例(A)和合作关系(B)
图4传统医学领域肿瘤免疫调节的国家分布（A）和期刊（B）分析
图5用于鉴定的关键词传统医学领域关于肿瘤免疫调节的研究研究
自然杀伤细胞（NKs）
自然杀伤细胞，又称NK细胞，属于大颗粒淋巴细胞，来源于骨髓，占循环淋巴细胞的5%-15%，根据特异性细胞表面受体CD56和CD16表达的丰度分为两组。激活后，NKs可以通过释放细胞毒颗粒和穿孔素，快速杀伤靶细胞，包括肿瘤细胞，而不需要抗原呈递，从而产生促炎细胞因子(主要是干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))，并通过Fas-ligand/Fas或tnf相关的诱导凋亡的配体受体触发靶细胞凋亡。较高的肿瘤浸润性NKs是乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌和鳞状细胞肺癌预后良好的指标。
2020年，关于传统医学中NKs监管的研究相对较少。Xu等人利用含有2880种纯化合物的天然产物库，筛选能够促进NK细胞介导杀伤肿瘤细胞的活性成分。作者发现：20-脱氧ingenol 3-angelate及其类似物ingenol 3-angelate可以增强NK细胞介导的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的细胞毒性。另一项研究表明：著名食用菌石斑菇水提物对4T1小鼠乳腺癌模型具有免疫调节作用，其作用机制是提高小鼠血清白细胞介素(IL)-2、IL-6、TNF-α水平等。
树突状细胞
树突状细胞被称为最强大的专业抗原呈递细胞(APCs)，它们通过吸收、处理和呈递不同类型的抗原(包括肿瘤抗原)来启动所有适应性免疫应答，以激活初发CD4+和CD8+ T细胞。与其他专业apc和其他DC亚群相比，常规树突状细胞(cDCs)尤其擅长激活肿瘤中的T细胞。此外，1型cdc可以优先将主要组织相容性复合体I类(MHC-I)上的肿瘤相关抗原传递并交叉呈现给CD8+ T细胞，而2型cdc则优先将MHC-II上的抗原传递给CD4+ T细胞。然而，与经典的递呈途径明显不同的是，交叉递呈是将肿瘤相关抗原递呈到MHC-I复合物上，从而启动抗原特异性抗肿瘤CD8+ t细胞反应的唯一有效途径。在肿瘤微环境中，不同成熟阶段的树突状细胞亚群在抑制或促进肿瘤进展方面具有不同的功能。肿瘤细胞可以通过阻碍树突状细胞的成熟或诱导树突状细胞成为免疫抑制/耐受性细胞来抑制其活性，从而促进肿瘤的生长。
姜黄素(Curcuma longa L.)是一种著名的黄酮类化合物，在肿瘤生物学领域一直是一个非常突出的课题。姜黄素在肿瘤和免疫细胞中通过靶向激活信号传感器和转录激活因子3 (STAT3)恢复DCs对T细胞的刺激活性，从而增强肿瘤抗原特异性T细胞的诱导。此外，姜黄素与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联合作用对小鼠肿瘤模型具有协同抗肿瘤活性。柚皮素是另一种来源于植物的类黄酮，主要存在于葡萄柚中。Wang等观察到柚皮素可显著增强小鼠结肠腺癌模型中树突状细胞抗原的交叉呈递，符合细胞浆途径。此外，作者发现柚皮素能诱导CD103+ DCs(1型cDCs)更大程度的浸润到肿瘤区域，同时促进CD8+T细胞的激活。苦参碱是从苦参中分离得到的一种生物碱。苦参碱除了上调IL-12、IL-6、TNF-α水平外，还通过调节toll样受体信号通路上调DCs中MHC-II、CD54、CD80、CD86的表达等。
T淋巴细胞
T淋巴细胞，特别是抗原特异性ctl，是触发免疫系统攻击肿瘤细胞的主要潜在力量。CD8+ ctl是抗肿瘤免疫的关键类群，ctl在靶细胞上被抗原t细胞受体识别后攻击肿瘤细胞。因此，它们能够通过fas-配体直接诱导肿瘤细胞死亡，并通过分泌IFN-γ抑制肿瘤增殖。
CD4+T辅助细胞是抗肿瘤免疫的重要组成部分。在树突状细胞衍生的1型干扰素和IL-12的激活下，它们产生了一些促炎(Th1)细胞因子，促进CTL增殖和随后的抗肿瘤免疫。Th1细胞因子如IFN-γ、IL-2、IL-1α和IL-1β的过表达与预后良好的相关。th2型CD4+细胞在肿瘤内骨髓细胞来源的IL-10的激活下产生，并发挥明显的ctl抑制功能。此外，在肿瘤微环境内持续抗原和炎症的环境下，ctl将进入衰竭状态。t细胞衰竭的特点是增殖和细胞毒性受损，刺激后促炎反应被抑制，细胞因子产生减少。此外，肿瘤细胞分泌外泌体诱导T淋巴细胞凋亡，最终导致免疫抑制。生姜醇提物与光甘草醇提物联合治疗小鼠肿瘤模型的CTL/Treg比值显著升高等。
调节性T细胞
CD4+CD25+Foxp3+ treg是一种抑制免疫应答的T淋巴细胞，它是几种类型癌症中肿瘤逃逸的主要机制。treg通过TAMs分泌的CCL17/CCL22在肿瘤内被招募，它们在免疫抑制肿瘤微环境的建立和维持中发挥重要作用，同时在抗肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。Tregs通过下调DCs上CD80和CD86的表达来削弱抗原呈递。此外，它们不仅可以产生抑制性细胞因子如转化生长因子β (TGF-β)和IL-10，还可以通过抑制IL-2的作用，直接抑制ctl的细胞毒能力。Tregs也可以通过颗粒酶依赖的细胞溶解直接裂解APCs，从而表达丰富的抑制性分子。植物源天然物质如多酚类化合物、多不饱和脂肪酸、蘑菇提取物、多糖等，通过靶向Tregs，下调Tregs抑制功能的表达，从而阻止Tregs在肿瘤微环境中的增强，抑制其活性，表现出明显的免疫调节特性等。
髓源性抑制细胞（MDSCs）
TAMs和MDSCs是肿瘤微环境中主要的骨髓细胞群。MDSC在肿瘤组织中积累是肿瘤免疫抑制微环境的主要细胞亚型。MDSCs是不成熟的异质细胞，根据表面标记物和形态学特征可分为两个主要亚群：单核细胞和粒细胞。最近的一项研究认为，MDSCs是天然抗肿瘤免疫和免疫治疗的主要障碍之一。淫羊藿苷是从药用植物淫羊藿中提取的一种异丙基黄酮醇苷，已被认为具有免疫调节活性。研究表明，淫羊藿苷可通过下调肿瘤中PD-L1的表达，增加肿瘤中CD4+/CD8+ T细胞的浸润比例，降低MDSC丰度来显著改善免疫抑制的肿瘤微环境。此外，多项研究证实了双肾颗粒、健脾化瘀汤、逍遥散等多种中药配方对MDSCs的免疫调节作用。Wei等发现SSG不仅可以降低骨髓细胞向MDSCs的分化，还可以通过抑制mTOR/S6K1/Myc信号通路降低CD11b + Ly6C + Ly6G +细胞的比例。在Lewis肺癌小鼠模型中，SSG可以抑制分化相关蛋白标记物的表达，同时减少骨髓、血液和肺中MDSCs和CD11b + Ly6C + Ly6G +细胞的部分。文献表明：JHD可通过减弱MDSCs的免疫抑制能力，抑制皮下H22肝癌的生长，从而促进MDSC的分化，增加系统性抗肿瘤免疫应答。
肿瘤相关巨噬细胞
巨噬细胞可分为两种不同的表型：M1(典型激活，促炎)和M2(选择性激活，免疫抑制)。TAMs多为m2极化，约占炎症细胞的50%，在肿瘤发展中发挥最关键的作用。暴露的细胞因子在很大程度上决定巨噬细胞向M1或M2表型极化。一般来说，巨噬细胞暴露于IL-12、TNF-α或IFN-γ时倾向于M1表型，而暴露于IL4、IL5、IL10、IL13或TGF-β1时倾向于M2表型。m2极化的TAMs通过分泌TGF-β抑制NKs的细胞毒性，通过表达高水平的PD-L1限制T细胞的抗肿瘤活性。更多的天然产物和中药配方能够增加m1-tam的极化，阻止M2-TAM的极化，抑制M2-TAM的增殖，并在肿瘤微环境中将M2-TAM转化为m1-tam，从而抑制M2-TAM的功能。二氢青蒿素是利用现代技术从青蒿中提取的一种半合成衍生物。最近的一项研究表明，二氢青蒿素可以通过阻断巨噬细胞中STAT3通路的激活来阻止M2巨噬细胞极化，从而抑制头颈部鳞状细胞癌的侵袭、迁移和血管生成。中药莪术中提取的单体活性成分β-elemene(1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙烯-环己烷)，不仅具有直接抗肿瘤作用，还能提高放化疗的敏感性。此外，已经发现β-榄烯通过保护肿瘤免疫紊乱、抑制巨噬细胞浸润和M2极化来调节肿瘤免疫微环境。雷公藤甲素从雷公藤中提取，经体内CT26细胞皮下实验证明，雷公藤甲素具有调节结肠癌免疫微环境的能力。通过NF-κB和细胞外信号调节蛋白激酶1、2轴下调肿瘤源性CXCL12的表达水平，从而重构免疫微环境，发现雷公雷公内酯可降低TAMs的浸润。
免疫抑制因子
肿瘤微环境中多种免疫抑制因子由肿瘤或免疫细胞分泌，以逃避宿主的免疫监视。然而，后者也可能促进免疫治疗耐药率的增加。主要的负调控因子有IL-6、IL-10、血管内皮生长因子、TGF-β。TGF-β和IL-10的抑制作用相对较强。此外，IL-6、VEGF和TGF-β已被证明通过抑制树突状细胞的成熟和分化负调控其功能。此外，IL-10和TGF-β与肿瘤微环境内的衰竭有关，从而导致ctl和Th1 CD4+ T细胞的激活降低。在伊朗是一种有价值的植物，传统上用来治疗癌症相关的症状，炎症，疼痛，和发烧。Tahereh Jamali揭示了橄榄精油(Oliveria decumbens，OEO)的活性成分，并探索了OEO在体内外的抗癌作用。研究结果表明，OEO的主要成分为百里香酚、香芹酚、对伞花烃和γ-松油烯。OEO不仅抑制肿瘤细胞活力，诱导细胞凋亡，还能降低体内IL-10、IL-6、TGF-β、IL-1β水平，增加体内IL-2、IFN-γ、TNF-α水平。因此，OEO可以调节Th1/Th2平衡。远志是远志科的一种草本植物，广泛分布于亚洲。在传统民间医学中，远志提取物和分离化合物通过抑制脂多糖刺激的骨髓源性树突状细胞中促炎细胞因子IL-12、p40、IL-6和TNF-α的产生，显示出显著的抗炎活性。
免疫检查点
细胞毒性T细胞抗原4和PD-1是T细胞中表达的两个主要的免疫检查点分子。PD-L1在肿瘤细胞中表达，是免疫细胞中表达PD-1的功能配体，而PD-1/PD-L1通路是肿瘤诱导免疫抑制最关键的免疫检查点通路。高表达PD-1/PD-L1可破坏宿主在肿瘤细胞中的抗肿瘤免疫，抑制PD-1/PD-L1可有效激活抗肿瘤免疫。多种天然产物通过调节免疫检查点通路发挥抗肿瘤作用，主要是PD-1/PD-L1通路。人参总皂苷是人参的主要活性成分，具有增强免疫、调节内分泌、抗癌、抗氧化等作用。最近的研究证实，人参总皂苷可抑制PD-1/PD-L1的表达，而人参总皂苷与姜黄素合用可通过降低Foxp3+ Tregs的表达，协同抑制PD-L1和NF-κB蛋白的表达。随后的实验过程也证实了人参总皂苷的特性可以促进皮下肝癌小鼠模型的肿瘤生长抑制。人参二醇(Panaxadiol)是从人参根中提取的一种三萜皂苷元单体化合物，可显著降低PD-L1蛋白和mRNA水平的表达，并呈剂量依赖性等。
结论与展望
研究结果表明，更多的草药植物化学物质和配方来自传统中药，更多的论文发表在综合性期刊。传统中药可综合调节肿瘤免疫微环境，包括自然杀伤细胞、树突状细胞、CD4+/CD8+ t 淋巴细胞、调节性 t 细胞、髓系抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞、免疫抑制因子和免疫检查点。2020年，更多的研究论文集中于调节肿瘤相关巨噬细胞和免疫检查点的活性成分和配方。类黄酮等活性成分在2020年成为全球研究的热点。某些天然产物也被发现，发挥协同抗肿瘤活性与免疫检查点抑制剂，如姜黄素。然而，明显缺乏高质量的实验和临床研究仍然是一个普遍和具有挑战性的问题，阻碍了传统医学的进一步发展。
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引用格式
Yang X, Luan XY. Annual advances of traditional medicine on tumor immunity regulation in 2020. Tradit Med Res. 2021;6(3):29. doi: 10.12032/TMR20210313223.
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