疼痛的原因是错综复杂的。不管什么病因，神经系统的病理性神经可塑性都对引起疼痛的中枢敏化起了作用。许多脑区域，例如丘脑，杏仁核，前额皮质（PFC）和前扣带回皮层（ACC），参与慢性疼痛的中枢调节，大部分这些核也与抑郁症相关的行为。最近的研究表明，与健康志愿者相比，抑郁症和慢性疼痛患者的中央杏仁核和背脊核（DRN）之间的功能连接性降低，但没有抑郁症的慢性疼痛患者则没有这种作用。此外，杏仁酸→束丛旁核（CeA→PF）回路的不良适应性可塑性可在异常状态的小鼠异常性抑郁症模型中发现，而在具有炎症性或神经性疼痛的模型中则没有。行为症状的多样性强烈表明，离散的神经回路可能介导由不同病因引起的疼痛，例如组织损伤和负面情绪。
基于此，来自中国科学技术大学生命科学学院的张智教授带领团队，确定了雄性小鼠中的两个离散的谷氨酸能神经回路：从丘脑后核（PO Glu）到原代体感皮层的谷氨酸能神经元（S1 Glu）的投射介导了组织损伤引起的异常性疼痛，而从束旁丘脑核（PF谷氨酸能神经元（ACC GABA→ Glu）到扣带回皮质的前扣带回皮层介导的神经元介导与抑郁样状态相关的异常性疼痛。以“Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states”为题，在线发表在《Nature Neuroscience》杂志上。
研究人员为了研究是否PO谷氨酸神经元敏化的亚阈值来刺激，光纤光度计记录是在执行CaMK2 Cre重组所接收的腺相关病毒（AAV）表达所述荧光的Ca的PO输注小鼠2+指示剂GCaMP6m（AAV-DIO- GCaMP6m）。在CFA 3D 和SNI 7D小鼠受伤的足爪上受到0.07-g von Frey细丝刺激后，Ca 2+信号迅速增加。从行为上讲，GABA A的微输注受体激动剂麝香酚（MUS）快速灭活PO神经元可减少CFA 3D和SNI 7D小鼠的异常性疼痛。在接受MUS PF输注的小鼠中未观察到该结果。这些数据表明，在组织损伤条件下，PO Glu神经元的兴奋性增强。接下来研究人员通过慢性束缚应激或慢性不可预测的应激建立了小鼠抑郁相关性异常性疼痛的模型。直到CRS后3周（CRS 3W）或CUS后10天（CUS 10D），小鼠在常规测定中均表现出明显的异常性疼痛和多种抑郁样行为。以上研究表明抑郁样状态下PF Glu神经元的兴奋性降低。丘脑最显着的特征是它与大脑皮层的相互连接。为了确定这些区域之间的疼痛相关途径，研究人员接下来剖析了不同丘脑皮质回路的功能连接性。首先，将表达Cre的通道依赖性视紫红质2（AAV-DIO-ChR2-mCherry）的AAV注入CaMK2-Cre小鼠的PO中。三周后，研究人员观察到在许多区域观察到mCherry +纤维，例如IC，丘脑腹后核，不透明带（ZI）和后肢原代体感皮层（S1HL），但不在ACC中的典型疼痛。为了证实PO–S1HL的预测，我们将顺行性单突触AAV-Cre–GFP病毒注射到PO中，将AAV-DIO–GFP病毒注射到C57小鼠的S1HL中。3周后，在S1HL中观察到绿色荧光蛋白（GFP +）阳性的神经元，其主要与谷氨酸特异性抗体共定位。以上结果表明，兴奋性PO Glu然后通过S1HL Glu途径。研究人员鉴于在存在组织损伤的情况下PO Glu →S1HL Glu兴奋性输入增加，通过该途径的光学和化学遗传学操作评估了疼痛表型。结果发现，PO Glu神经元的化学发生抑制作用，而非PF Glu神经元的化学发生抑制作用显着逆转了CFA或SNI诱导的异常性疼痛。通过在CaMK2-Cre小鼠中通过PO输注带有Cre的携带eNpHR的Cre依赖性AAV（AAV-DIO–eNpHR–EYFP）对S1HL中的PO Glu末端进行光学抑制，获得了相似的效果。在对照CaMK2-Cre小鼠中，PO输注Cre依赖的化学发生性兴奋性hM3Dq病毒（AAV-DIO–hM3Dq–mCherry）和腹腔内注射CNO以选择性激活PO Glu神经元导致疼痛阈值降低。这些结果表明PO Glu →S1HL Glu回路在组织损伤诱导的异常性疼痛中的功能因果关系。综上所述，该研究团队发现不同的丘脑皮质回路PO Glu →S1 Glu和PF Glu →ACC GABA→Glu分别能减轻与组织损伤和抑郁样状态相关的异常性疼痛，从而为了解不同病因引起的病理性疼痛的回路基础提供了见识。同时也让我们明白离散神经回路在早期对组织损伤（例如CFA 3D和SNI 7D）和慢性压力（例如CRS 3W和CUS 10D）的异常性疼痛作出反应，组织损伤可能会持续引起疼痛可能会促进PO和PF电路之间的相互作用。许多脑区域可以在慢性疼痛状态的强烈激活，包括DRN中，CEA，在ACC和横向缰核，所有这些已与抑郁症状的发展相关联的。已知在这些细胞核之间形成的多个神经回路支配着不同的行为表型，这可能归因于在进行性疼痛下持续稳定地适应网络活动19。这可能表明慢性疼痛引起的抑郁症可能招募PF-ACC回路来产生额外的疼痛。如果是这样，可能会形成抑郁和痛苦的循环，可能难以打破。此外，考虑到ACC 37的S1投影，似乎持久的疼痛诱发的PO→S1回路活动亢进可能激活ACC。
参考文献
1、Zhu, Xia et al. “Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-021-00811-x. 8 Mar. 2021, doi:10.1038/s41593-021-00811-x
2、Zhu, Xia et al. “A Central Amygdala Input to the Parafascicular Nucleus Controls Comorbid Pain in Depression.” Cell reports vol. 29,12 (2019): 3847-3858.e5. doi:10.1016/j.celrep.2019.11.003
3、Liang, Shao-Hua et al. “A Neural Circuit from Thalamic Paraventricular Nucleus to Central Amygdala for the Facilitation of Neuropathic Pain.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 40,41 (2020): 7837-7854. doi:10.1523/JNEUROSCI.2487-19.2020
Cell：专属科研人的学术公众号平台，每日分享转化医学进展、生物医学科普、学术研究等众多有价值、有趣味的专业信息；优质内容带你前行、带你飞~
