随着人均寿命的延长和生育率的降低，21世纪以来世界“变老”的速度明显加快。而随着老年人的增多，炎症、神经生物学变化、饮食和生活方式等导致的年龄相关的认知能力下降和神经退行性疾病的发生率也在上升。已有研究表明，减少饮食中必需的氨基酸蛋氨酸（Met），即蛋氨酸限制（MR），可以延长酵母、果蝇和啮齿动物的寿命，减少氧化损伤并改变大脑中的脂质组成，增强神经元的活力，改善高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠的记忆损害。但是，MR对与年龄相关的认知功能下降是否存在保护作用及其潜在机制目前仍不清楚。近日，来自我国西北农林科技大学的研究人员在《Redox Biology》上发表了题为Methionine restriction alleviates age-associated cognitive decline via fibroblast growth factor 21的研究成果，其发现蛋氨酸限制可以通过激活营养因子FGF21而多方面显著改善与神经退行性疾病相关的认知能力下降。
https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101940为了明确MR对认知功能是否具有保护作用，研究人员对两月龄、一年龄和十五月龄的小鼠进行为期三个月的MR饮食处理，并检测其体重、脂质等身体指标，同时通过莫里斯水迷宫、物体识别等行为测试对小鼠的认知能力进行评估。结果发现，与对照小鼠相比，MR显著改善了15月龄和18月龄小鼠（初始年龄为12个月和15个月）中由年龄引起的认知障碍，恢复了其衰老相关的自发性改变和物体识别测试指数的降低，同时也缩短了逃避潜伏期。
海马体是认知功能的神经基础。研究人员通过对小鼠海马染色发现，MR抑制了老年小鼠齿状回区域的神经元变性，之后通过透射电子显微镜对5、15和18月龄小鼠海马突触的超微结构和线粒体形态进一步评估，以研究MR对突触功能的影响。结果显示，虽然MR对5月龄小鼠的突触后密度没有影响，但其显著改善了15和18月龄衰老小鼠的海马突触超微结构和线粒体的生物发生，使得PSD长度和宽带增加、必需结构蛋白Psd95表达上升、异常线粒体与正常线粒体的比率降低。
蛋氨酸的限制改善了老年小鼠海马中突触的超微结构并改变了线粒体的生物发生为了进一步研究MR是如何调节大脑中这些重要生物学途径的，研究人员对小鼠海马进行了转录组测序，分析后发现18月龄的对照小鼠和MR小鼠的基因表达模式呈相反状态，在衰老MR小鼠海马体中，随年龄增长而增加的成纤维细胞生长因子1（Fgfr1）和其受体复合物β-klotho的表达水平被下调，而随年龄而降低的成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达被显著激活，其他海马神经结构相关基因的表达也受到了影响。由于炎症和氧化稳态与神经元细胞功能和认知功能也密切相关，研究人员对MR小鼠海马中的炎性细胞因子及氧化标记物进行了检测，发现MR降低了衰老导致的炎症因子升高，同时激活了抗氧化剂防御系统，也降低了衰老小鼠皮质中的脂质过氧化产物和氧化损伤标记物水平。此外，其还通过线粒体膜电位观察到FGF21改善了神经细胞的氧化应激。这表明，FGF21可能是介导MR发挥其神经保护功能的分子靶标。
之后，研究人员构建了敲除衰老小鼠中的Fgf21，进一步探索MR的神经保护功能是否需要FGF21激活。对小鼠进行行为测序、PSD观察、氧化应激和炎症水平检测后，发现FGF21在改善与年龄有关的认知缺陷中起着关键作用，其能够激活Nrf2信号传导并减轻神经炎症和氧化应激，小鼠中FGF21的敲除也降低了其PSD长宽度，MR对认知功能的改善也被部分消除了。简而言之，该研究发现MR可以通过激活循环的FGF21进一步保护突触超微结构和增强线粒体生物发生基因、抑制神经炎症和氧化损伤，进而改善认知能力。该结果可能有助于开发新的饮食策略，以对抗衰老和某些神经退行性疾病固有的认知衰退，获得可观的临床价值。参考资料：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721000884
