Cell: 肠道微生物组长期的遗传稳定性与个体特异性

人的肠道具有多种多样的微生物群落，它们之间存在较大差异。此前的交叉-横断面分析已将这些变异与人类健康和疾病表型相关联。肠道微生物群也会在个体的生命过程中发生变化，该变化与宿主健康和疾病状况之间存在互为因果的多重联系。此前多项研究评估了微生物分类学组成的时间变化，并为针对宿主与微生物组串扰对健康和疾病的后果进行针对性的机制性研究奠定了基础，包括早期的研究儿童期，早发1型和2型糖尿病和炎症性肠病等。

（图片来源：www.cell.com）

然而，关于肠道微生物组的时间变化趋势的几个重要问题仍需要得到进一步揭示。首先，除了肠道微生物组成外，微生物基因组的遗传组成也会随时间动态变化。物种演化和菌株替代导致的微生物基因组变化，例如单核苷酸突变和基因组区域的获得或丢失，与人类疾病的发展有关。然而，关于微生物遗传组成的时间变化的研究仍然缺乏。其次，尽管横断面关联分析报告了许多与宿主健康和疾病之间存在关联的微生物群组特征，但其普遍缺乏纵向（即时序性）验证。第三，鉴于近几十年来抗生素的广泛使用，包括抗生素耐药性和毒力因子等在内的其它细菌衍生物已成为主要关注的问题。然而，相关微生物衍生物随时间的变化趋势尚无得到清晰揭示，这阻碍了细菌感染的有效预防和治疗。

对此，在最近发表在《Cell》杂志上的一项研究中，来自荷兰格罗宁根大学的Jingyuan Fu课题组对囊括338位志愿者的Lifelines-DEEP、队列进行了肠道微生物组的长期随访分析，比较了相隔4年的样本。作者表征了肠道微生物组成和遗传组成的长期时间稳定性，并试图回答以下两种类型的问题：（1）哪些细菌特征既具有个体特异性又具有时间稳定性？是否可以将这些功能用作“指纹”来区分同一个人的样本？（2）哪些细菌特征表现出较大的时间变化？它们的时间变化是否可以与宿主的临床表型和生活方式的变化联系在一起？

为了获得进一步的生物学见解，作者在两个时间点分析了血浆中1,183种代谢物的水平，并使用调解分析作为计算机方法，以推断代谢物是否介导微生物对宿主健康的影响之间的因果关系，并在此基础上评估了人类肠道微生物组中抗生素耐药性和毒力因子的变化。

为了研究人类肠道微生物组的长期变化，作者以4年为间隔期收集了338个个体的粪便样本，并对这些样本进行了处理。使用相同的实验室提取以及生物信息分析方法，在前后两个时间点评估了51个表型因素，包括人体测量学特征（例如年龄，性别和体重指数[BMI]），血细胞计数，生化指标（例如葡萄糖，HbA1c和血脂谱），疾病，和药物使用情况。对于22个连续性状，作者观察到19个表型因子随时间发生显著变化。例如，作者观察到血浆肌酐水平，收缩压和舒张压显著增加。此外，作者还调研了参与者的生活方式，疾病和药物使用的变化。例如，有26名参与者患上肠易激综合症（IBS），而有6名参与者患上了抑郁症。

（图1，肠道微生物的时序性变化特征）

为了表征肠道微生物组随时间的稳定性，作者首先研究了微生物的组成和多样性。与基线相比，我们观察到随时间变化微生物组α-多样性显著增加，微生物种类和“途径丰度”也发生一定程度的变化。个体之间的整体微生物种类和途径组成的差异大于个体内部的差异，表明个体的肠道微生物组成与其4年前的自身组成相比变化相对不大。此外，作者发现基线水平α-多样性较高的参与者中肠道微生物种类组成的个体内差异较小，暗示了不同的微生物群落倾向于更稳定的状态。

当比较单个微生物的种类和途径时，在FDR <0.05时，相对丰度达59.9％种类（157种中的94种）和44.3％途径（343种中的152种）显示出显著差异。属于同一属的物种通常显示方向一致的变化，例如7个双歧杆菌物种的相对丰度都显著降低，而大多数阿利培斯物种（8个中的7个）的丰度都增加了。这些变化可能部分是由于年龄的影响。例如，已经观察到包括双歧杆菌，双歧双歧杆菌和长双歧杆菌在内的几种双歧杆菌菌株与年龄呈负相关

（图2，肠道微生物组成以及SNP的长期稳定性）

除此之外，作者还对微生物的遗传学特征以及代谢谱系变化趋势进行了详尽的分析，在此不再赘述。综上，作者通过跟踪志愿者群体4年之间肠道微生物组各项变化趋势，血浆代谢产物水平，以及志愿者个人生理表型变化特征等，表征了微生物的稳定性和与宿主生理相关的变异。利用这些个体特异性和时间稳定的微生物谱（包括细菌SNP和结构变异），作者开发了一种微生物指纹图谱方法，显示出高达85％的准确度。例如，有190个微生物纵向变化特征与宿主表型相关，而519个微生物纵向变化特征与血浆代谢产物相关。

原始出处：Lianmin Chen, Daoming Wang, Sanzhima Garmaeva et al., The long-term geneti c stability and individual specificity of the human gut microbiome. Cell (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.024