别让“聪明”背锅了！焦虑的脑袋才不长毛
脱发可以说是当代年轻人最关注的健康问题之一，虽然不疼不痒不致命，但严重影响颜值，掉的少还能赶紧药物治疗挽救一下，掉得多就只能拼命攒钱去植发了。 一直以来，我们都隐隐能感觉到，压力和脱发之间有着说不清道不明的“勾结”，比如有的人经常加班、高强度工作，头发掉的也会很厉害，甚至白头发也会变多，但其中的具体机制，一直不得而知。 近日，美国哈佛大学的Ya-Chieh Hsu博士及其团队发表于《自然》杂志的一篇文章指出，在慢性压力下，应激激素水平升高会延长毛囊干细胞的休眠期，从而限制头发的生长。
（图源：nature）
而在今年1月22日，这个研究团队发表于《自然》杂志的另一篇文章则指出，压力激素（也称为应激激素）会对毛囊中的色素再生干细胞造成永久性损害，从而导致白发的产生。
“太长不看”版：
1.毛发的生长情况是根据毛囊的生长周期来决定的，包括生长期、退行期、休止期，毛囊干细胞在大多数情况下，会保持静止的状态，当进入生长期的时候，它会被激活，增殖支持组织再生
2.应激激素并不直接作用于毛囊干细胞，而是作用于毛囊下方的真皮细胞群，即真皮乳头层，从而抑制毛发生长
3.将Gas6与毛囊干细胞共培养，可以增加毛囊干细胞的增殖，通过腺相关病毒递送Gas6，能够快快促进毛发再生
4.压力会激活交感神经系统，产生去甲肾上腺素，让黑素干细胞过度增殖和过早耗竭，导致了之后生长出的毛发缺少黑色素
5.个人使用永久性染发剂，与大多数癌症发病以及癌症死亡风险之间没有显著相关性，但是频繁染发可能会对发质造成损伤，皮肤敏感者还会有过敏风险
●压力是如何使人头秃的？● 要想理解压力与脱发之间的具体联系，我们需要先理清毛发的生长规律。 我们的头发是从真皮层的毛囊中生长出来的，毛囊底部的毛基质活化的细胞增生及逐渐向上生长。这些细胞快速脱水、死亡并且缩化成致密、质硬的毛干，由变性蛋白构成的毛干外覆一板状角质细胞层。 毛发的生长情况是根据毛囊的生长周期来决定的，包括：生长期、退行期、休止期。在生长期中，毛囊不断地把正在生长的毛干（hair shaft）推出去；在退行期，毛发生长停止并且毛囊的下部收缩，但毛发（如今称为杵状毛）保持在原位；在休止期，杵状毛（club hair）保持休眠状态一段时间，最终脱落。 一般来说，我们头皮的毛囊有 85% 处于生长期，有 14% 处于休止期，还有 1 %处于退行期（具体的比例会受到年龄、体质、季节等因素的影响）。每个毛囊都有独立的循环生长周期，这样保证头发不会同步脱落。
毛囊干细胞（HFSC）位于毛囊的一个隆起区域，在大多数情况下，会保持静止的状态，当进入生长期的时候，它会被激活，增殖支持组织再生。 一直以来，许多现象都证实，压力激素与脱发联系密切，但诸如慢性压力之类的系统性疾病是如何影响毛囊干细胞活性的，尚不完全清楚。 为了解开这个谜题，Hsu团队首先通过外科手术将肾上腺从小鼠身上移除，切断压力激素的分泌，以便测试它在调节毛发生长中的作用。 研究结果发现，这些切除肾上腺的小鼠（该团队称为ADX小鼠）的毛囊休止期要短于对照组（少于20天，而对照组为60~100天），毛囊参与毛发生长的频率大约是对照组的三倍。
（切除肾上腺的小鼠毛发生长旺盛/图源：参考文献[1]）
之后，研究人员通过给ADX小鼠喂食皮质酮（一种通常由小鼠肾上腺产生的应激激素，与人体的皮质醇相对应）发现，皮质酮确实能够抑制这种频繁的毛发生长并恢复正常的毛发周期。 “我们首先想知道，应激激素是否直接作用于干细胞。通过提取并分析皮质酮的受体，发现这一问题的答案是——非也。”哈佛大学的生物学家Sekyu Choi说。“相反，我们发现应激激素实际上作用于毛囊下方的真皮细胞群，即真皮乳头层。” 为了解真皮乳头是如何将这种压力信号传递给毛囊干细胞的，Hsu团队分析了真皮乳突细胞表达的mRNA，发现一个名为Gas6（growth arrest-specific 6）的基因表达有显著提高。 Gas6编码的是一种γ-羧谷氨酸分泌蛋白，与毛囊干细胞表面的受体AXL结合。实验结果显示，切除肾上腺的小鼠中，Gas6有了显著的上调，给小鼠喂食皮质酮可以让GAS降低至基线水平。
研究发现，皮质酮会抑制Gas6的表达，将Gas6与毛囊干细胞共培养，可以增加毛囊干细胞的增殖；使用腺病毒载体（基因治疗中的一种常用工具）将GAS6递送到皮肤中，不仅刺激了正常小鼠的毛发生长，而且还恢复了慢性应激或皮质酮喂食期间的毛发生长。 虽然人类的毛发生长机制与小鼠并不完全一样，但该研究为长期慢性压力造成的脱发问题奠定了治疗基础，治愈脱发指日可待~
（这么多脱发知识，万一用得上呢
/图源网络，侵删）
●压力是如何使人白头的？● 在更早的1月份，哈佛大学的研究团队在关于头发的研究中发现，压力会激活交感神经系统，产生去甲肾上腺素，让黑素干细胞过度增殖和过早耗竭，导致了之后生长出的毛发缺少黑色素。 上文我们已经了解了毛囊干细胞的作用，而毛囊中的另一种干细胞——黑素干细胞，则会在生长期分化为黑素生成细胞，给新长出的头发“染色”。 此前英国国家卫生研究院和阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的研究团队认为，先天免疫系统与白发之间存在联系：如果先天性免疫信号在易生白发的小鼠中被激活，那么它们会生出更多的白发，反过来，控制头发和皮肤色素的基因也能影响先天免疫系统。
（图源：PLOS Biology）
因此，哈佛大学的研究团队先是假设，压力会诱使免疫系统攻击黑素干细胞，但实验结果否定了这个假设。 之后，他们又猜测，可能是压力应激下大量分泌的激素——皮质醇（没错就是上文的那个应激激素）在起作用。但是，切除了肾上腺，无法产生皮质醇的小鼠，在压力下，依然会出现白色毛发。
（长出白色毛发的小鼠/图源：参考文献[2]）
最后研究人员用了多种方法逐一排查发现，无论是什么形式的压力，都会导致白色毛发的产生，并且进一步发现，压力是通过“消灭”黑素干细胞来导致白发产生的，而这种压力激素，正是去甲肾上腺素。 去甲肾上腺素一共有两个来源，一个是肾上腺，一个是交感神经系统。实验结果表明，即使切除肾上腺，也是无法阻止小鼠在压力下毛发变白的。那就只剩交感神经系统了，交感神经系统在压力产生时也能够被激活，主要支配战斗或逃跑的应激反应。 研究人员发现，正是压力激活了交感神经系统，产生了大量的去甲肾上腺素，促使黑素干细胞进入了快速的异常增殖状态。
在注射了树脂毒素（辣椒素类似物，通过痛觉诱导压力产生）后的第三天，很多黑素干细胞就完成了增殖-分化-迁移到新生毛发中染色的过程，之后再长出的毛发就没有黑素干细胞储备了。
「注射盐水（saline）和树脂毒素（RTX）小鼠毛发的对比/图源：参考文献[2]」
在了解压力对干细胞及组织器官再生的影响机制之后，团队也正积极地寻找一些新方法、设计一些药物，试图阻止或减缓压力对身体不可逆的损伤。
●染发会增加致癌风险吗？● 关于脱发目前仍然没有很好的治疗方法，且大多数脱发属于“传家宝”，代代遗传，除了注意舒缓压力、饮食均衡，也没有太多的预防措施，出现脱发症状尽快医院进行治疗，或许还能“挽留”一些头发。 但对于白发，特别是非年龄衰老导致的白发，大多数人还是保持乐观态度的：起码头发还在头皮上，染一染不就可以了嘛~ 但是关于染发，刺鼻的味道、花花绿绿的颜色，有时还会产生刺痛感......很难不让人心生担忧：这些染发剂会不会致癌啊？
根据固色持久度，染发剂可分为一次性、半永久性和永久性，其中一次性、半永久性染发剂洗一/几次就掉色了，永久性染发剂是使用最广泛的。在美国和欧洲，使用的染发剂中80%为永久性染发剂，这一比例在亚洲甚至更高。 去年发表于《英国医学杂志》（BMJ）的一项研究认为，个人使用永久性染发剂，与大多数癌症发病以及癌症死亡风险之间没有显著相关性，但与基底细胞癌，部分乳腺癌和卵巢癌发病风险增加存在关联。
（图源：BMJ）
来自哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）和丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）等机构的研究人员，对美国护士健康研究（NHS）的数据进行了分析，共覆盖11.7万名年龄在30岁至55的女性受试者。 研究开始时，统计了受试者的身高、体重、种族、自然发色、吸烟状况、饮酒、癌症家族史、运动量、绝经状态、激素和口服避孕药等药物治疗史，以及永久性染发剂的使用状态、首次使用年龄、频率、持续时间和累计使用情况等信息。此外，研究人员还收集了受试者癌症发病、死亡等信息。 随后，研究人员每2年或4年，对受试者进行1次随访，以更新相关信息。 统计发现，3.8万名（32%）受试者曾使用过永久性染发剂；使用过永久性染发剂的受试者，更易吸烟和饮酒。 在平均长达36年的随访期间，共发生20805例实体癌（不包括非黑色素瘤皮肤癌）、1807例血液系统癌症、22560例基底细胞癌和2792例皮肤鳞状细胞癌。此外，还发生了4860例癌症相关死亡。
在调整了其他因素影响后，研究人员发现，与从未使用过永久性染发剂的女性相比，使用过永久性染发剂的女性，罹患大多数癌症的风险并没有增加，包括膀胱癌、脑癌、结直肠癌、肾癌、肺癌、部分乳腺癌（雌激素受体阳性、孕激素受体阳性、激素受体阳性）等实体癌，以及血液、免疫系统癌症和大部分皮肤癌（皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤）。在癌症相关死亡方面，也没有发现显著关联。 不过，使用永久性染发剂与部分乳腺癌（雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性）以及卵巢癌发病风险增加之间存在显著关联，并且随着使用次数的增加，患癌风险也会增加。 此外，研究人员还发现，自然发色会对某些癌症的发病风险产生影响。使用永久性染发剂与皮肤基底细胞癌风险轻微增加相关，这种风险在自然发色为浅色（金色或浅棕色）的女性中更高；还与霍奇金淋巴瘤的风险增加存在关联，不过仅限于自然发色为深色（棕色、黑色和红色）的女性中。 不过，这只是一项观察性研究，并不能确定其中的因果关系。
虽然研究结果指出，使用永久性染发剂与大多数癌症并没有什么关联，但是频繁染发可能会对发质造成损伤，皮肤敏感者还会有过敏风险。 建议每年偶尔使用几次永久性染发剂即可，尽量选择大牌靠谱的产品，注意看成分里有没有自己的过敏原，用之前先在耳后或手背上测试一下会不会过敏，染发的过程中也注意做好和其他危险部位的防护。
编辑：春雨医生参考文献：[1]Choi, S., Zhang, B., Ma, S. et al. Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03417-2[2] Zhang, B., Ma, S., Rachmin, I. et al. Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature 577, 676–681 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-1935-3[3] Harris ML, Fufa TD, Palmer JW, et al. A direct link between MITF, innate immunity, and hair graying[J]. PLoS Biol. 2018 May 3;16(5):e2003648. doi: 10.1371/journal.pbio.2003648. eCollection 2018 May.[4] Yin Zhang, et al.,(2020). Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study. BMJ, DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m2942. [5] Hair dye and cancer risk: Largest study yet. Retrieved Sep 4, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/muov-hda090320.php