聚焦学术前沿|子宫内膜样癌的组织学形态多样性（一）
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译者：王巍伟 山东省诸城市妇幼保健院病理科
来源：华夏病理网 资讯
【导读】2016年，Anais Malpica在《Modern Pathology》发表文章：How to approach the many faces of endometrioid carcinoma，现将该文章编译如下，希望对大家有所帮助，同时对原文作者致以谢意。
子宫内膜样癌（ECa）占子宫内膜起源恶性肿瘤（癌）80%。通常情况下，ECa典型形态学及临床特征的识别较为简单，但一些形态学亚型却存在着一定的诊断挑战性、或与侵袭性更强的临床过程相关。
这些亚型大致可以分为以下两大类：
1、肿瘤具有组织学结构和细胞学改变，包括：
（1）乳头状肿瘤，不伴或伴轻至中度细胞学异型性；
（2）微小腺体样肿瘤；
（3）双相分化样（癌肉瘤样）肿瘤；
（4）同时存在典型低级别ECa和未分化癌（即：去分化癌）的肿瘤。
2、肿瘤仅存在细胞学改变，包括伴透明细胞、梭形细胞以及黏液分化的一些肿瘤
一、普通型ECa
ECa通常由增殖性、卵圆形或圆形子宫内膜腺体组成，腺体内部轮廓光滑，被覆复层或假复层低柱状上皮，胞质呈嗜碱性、嗜双色或弱嗜酸性，存在细胞核极性。此外，有时候可见数量不等、呈实性生长的肿瘤细胞充满腺腔并且使其扩张，这些细胞与腺体被覆细胞相似（图1）。
根据FIGO分级系统可以将ECa分级如下：
（1）I级：实性、非鳞状化生成分≤5%
（2）II级：5%＜实性、非鳞状化生成分≤50%
（3）III级：实性、非鳞状化生成分＞50%（图2，a-c）
FIGO分级系统同时指出，当 I级组织学结构背景中出现3级细胞核异型时，应予以升高1级处理。然而，从实际角度出发，在做出ECa的诊断之前，伴有这种特征的肿瘤要考虑到浆液性癌腺样亚型的可能性。
图1 典型子宫内膜样癌。腺体呈圆形或卵圆形，被覆柱状或低柱状上皮细胞，存在细胞核极性；肿瘤实性区域内细胞与腺体被覆上皮细胞相似。
图2 子宫内膜样癌，FIGO I级（a）、II级（b）和III级（c）。值得注意的是实性区域内细胞与那些腺体被覆上皮细胞相似。
二、肿瘤伴组织学结构和细胞学形态发生改变
（1）ECa伴绒毛腺管状结构：
该肿瘤的特征为具有较长、纤细、手指样乳头，乳头含有纤维血管轴心、被覆柱状上皮细胞、无或伴轻度细胞学异型。细胞核垂直基底膜排列，且乳头表面结构光滑（图3，a和b）。据报道，该亚型发生率13%-31%不等，绝大多数都混有典型ECa（60%），但仍有40%病例为单纯型。一些研究发现，ECa肌层浸润性成分中绒毛腺管状结构的存在与相对较高的血管/淋巴管浸润以及淋巴结转移的发生率相关；同时与普通型肌层浸润性ECa相比，其预后要差（图4，a和b）。我们实际工作中也有类似经验，然而这些观察结果的有效性并没有得到较大妇产科肿瘤小组的研究证实。这一差异可能与两组研究所使用的方法不同有关。
图3 子宫内膜样癌伴绒毛腺管状结构，手指样乳头轮廓光滑（a），细胞学呈低级别改变，存在细胞核极性（b）。
图4 子宫内膜样癌，肿瘤肌层浸润性成分中伴绒毛腺管状结构（a），并且伴有血管/淋巴管浸润（b）。
（2）中级别乳头状ECa（II级）：
当前WHO分类系统并不承认这种亚型，但是一些研究者已经公认这种亚型的存在。该亚型的特点为乳头状结构，伴或不伴纤维血管轴心，被覆细胞中度异型（即：细胞核呈多形性，极性消失）。乳头表面光滑或轻度不规则（后者表现是将其误认为浆液性癌的一个原因）；此外，通常可见黏液性化生（图5，a-c）。根据我们的经验，这种类型可能与MELF（微囊性、伸长的、碎片状）型子宫肌层浸润相关，特征为成角和/或碎片状腺体，被覆上皮通常至少会出现局部变薄，同时经常伴有纤维黏液样改变以及急性炎细胞浸润（图6，a和b）。在一些病例中，纤维黏液样间质或炎性区域中仅存在单个细胞或小细胞簇，细胞胞质丰富，呈嗜酸性或呈空泡状（与组织细胞相似），很可能会被忽视。MELF型浸润的生物学意义仍然存在争议。最早的一项研究发现，这种类型浸润与淋巴管血管浸润相关，但是从文献报道整体来看，该种类型肿瘤患者预后较好。另外一项研究证实，MELF型浸润并非淋巴结转移的独立预测因素。然而，其他一些研究者发现，这种浸润类型、淋巴管血管浸润以及淋巴结转移三者之间存在相关性。
图5 中级别乳头状子宫内膜样癌，乳头状结构伴或不伴纤维血管轴心（a），细胞核中度异型，细胞核极性消失（b），伴黏液性化生（c）。
根据我们的经验，伴/不伴MELF型浸润的中级别乳头状ECa往往与血管/淋巴管浸润及淋巴结转移相关。其他一些研究者指出，这种类型肿瘤的生物学行为介于浆液性癌和ECa的绒毛腺管状亚型之间。尽管存在争议，我们还是应该努力识别MELF型浸润，因为其通常伴有假的血管/淋巴管浸润，特征为具有组织细胞样形态的单个细胞和细胞簇。区域淋巴结被膜下窦中相同的细胞可能很容易被忽视（图6，c和d）。通过免疫组化方法可以证实这些温和细胞簇的上皮属性。
图6 MELF（微囊性、伸长的、碎片状）型浸润通常与中级别乳头状子宫内膜样癌相关（a和b），这些病例淋巴结内呈典型转移灶表现，小的肿瘤细胞簇以及单个温和细胞（c和d）。
中级别乳头状ECa（II级）与浆液性癌的鉴别诊断可能存在一定挑战性。临床上，中级别乳头状ECa可以发生于绝经前或绝经后患者，而浆液性癌往往发生于绝经后患者。中级别乳头状ECa呈中度细胞学异型，缺乏较高的核分裂活性以及众多的凋亡小体。与之相反，浆液性癌通常具有显著的细胞学异型性（即：细胞核多形性显著和大小不一）、众多的核分裂象以及明显的细胞凋亡。虽然浆液性癌偶尔可以缺乏显著细胞学异型性，但是核/质比的增加以及最后两种组织学特征会一直存在。此外，浆液性癌中无MELF型浸润和黏液性化生。鉴别诊断过程中，p53、p16以及Ki-67是最有价值的免疫组化标记。中级别乳头状ECa典型表现为野生型p53阳性（即：肿瘤细胞核散在p53阳性）（图7），而浆液性癌特征为p53异常表达（即：75%以上肿瘤细胞核呈强阳性或完全不表达）。p16在中级别乳头状ECa中呈散在阳性或阴性，而浆液性癌中p16通常呈弥漫阳性。需要注意的是，高达50%伴有p53过表达的形态学模棱两可的子宫内膜癌（即：子宫内膜样癌和浆液性癌形态学特征发生重叠的肿瘤）并不会出现p16弥漫强阳性。浆液性癌中Ki-67显示有较高的增殖指数，而中级别乳头状ECa阳性率较低。
其他一些可能有所帮助的免疫标记包括：
（1）IMP2：据报道，至少25%低级别ECa肿瘤细胞表达缺失，但浆液性癌无此特征；
（2）IMP3：在约63%浆液性癌中表达（胞质呈弥漫强阳性），而仅有3%低级别ECa呈散在/局部表达；
（3）PTEN：30%-50%ECa表达缺失，而浆液性癌通常呈阳性；
（4）β-catenin：低级别ECa偶尔呈细胞核阳性，而浆液性癌呈细胞膜阳性。
有趣的是，伴有MELF型子宫肌层浸润的ECa可能与上皮间质转化相关，因为与普通型ECa相比，其CK7、CK19、cyclinD1、fascin、p16表达增强，而ER、PR、galectin-3、CD147、Ki-67以及β-catenin表达降低或缺失。
图7 中级别乳头状ECa，p53呈散在细胞核阳性。
（3）ECa伴非绒毛性小乳头：
ECa这种形态学亚型呈假复层，缺乏纤维血管轴心，为突入腺腔的肿瘤细胞或由手指样乳头表面突出形成（具有绒毛腺管状ECa的特征）。这些假乳头由圆形-多边形细胞构成，细胞质呈嗜酸性或嗜双色，细胞核轻至中度异型。通常可见不成熟鳞状化生（图8，a和b）。该种类型肿瘤患者预后与典型ECa患者相似。
图8 子宫内膜样癌伴非绒毛性小乳头，小的乳头突入腺体腔隙（a），乳头由低核/质比细胞组成，并且最多为轻度异型（b）。
这种亚型ECa往往发生于绝经后患者（偶尔为激素治疗患者），特征为小至中等大小（有时呈局灶囊性）、“背靠背”样腺体增生，被覆单层或多层的立方、柱状或扁平上皮细胞，细胞质呈嗜酸性、嗜双色或富含黏液。实性生长和鳞状分化可以尤为显著。始终可见管腔内黏液以及管腔和间质内急性炎细胞的存在，其表现与宫颈微腺体增生相似。肿瘤细胞往往不会超出轻度细胞学异型，罕有例外情况（图9，a和b）。核分裂指数变化不定，即使通常为迷惑性低度状态，并且偶尔可见异常核分裂象。这种亚型可以为单纯性或混有典型ECa（通常位于表面）。免疫组化在鉴别该肿瘤和宫颈微腺体增生中的作用有限，因为通常所用的免疫标记（即：CEA、p63、p16、vimentin、Ki-67）具有潜在重叠性。如果PAX-2呈阴性就可能会有所帮助，因为这一结果支持ECa的诊断。CD10强阳性以及p63表达缺失也支持ECa的诊断。由于免疫组织化学染色通常无所帮助，所以含有肿瘤的碎片中残余子宫内膜腺体或间质的识别、储备细胞的缺乏、以及细胞质内空泡形成不良、分布不定等就是做出明确诊断而仅有的一些特征。如果观察不到这种差异，那么就可以使用描述性诊断，例如：“腺体增生伴微小腺体样型”。此外，报告应该含有批注内容，建议获取更多组织（即：分段诊刮）或临床相关信息（即：体格检查以及子宫影像学检查）以明确最终诊断。
图9 子宫内膜样癌伴微小腺体样改变，腺体大小不一、管腔内含黏液（a），细胞学温和，且存在鳞状化生（b）。
这种罕见类型的低级别ECa中，温和的上皮样或梭形细胞呈相互连接的条索状、巣状、簇状排列，与低级别子宫内膜样肿瘤的普通成分相混合。条索状、簇状排列的肿瘤细胞之间往往含有大量的玻璃样变性至黏液样变性的间质，其挤压肿瘤细胞而给人以性索样外观。
这些区域常见鳞状分化（鳞状细胞样外观）。另外，如果间质丰富，那么条索状结构就会延伸，且出现单个肿瘤细胞也就不足为奇。一些肿瘤间质内可以含有骨样成分（图10，a-d）。绝大多数患者表现为低级别并且具有良好的预后。
这种ECa亚型必须与以下类型相鉴别：
（1）ECa伴骨形成：普通型ECa中可以看到温和的骨形成，但是缺乏条索状结构以及上皮样细胞和梭形细胞的混合存在。
（2）ECa伴梭形细胞：这种亚型显示普通型子宫内膜样肿瘤与富于细胞型梭形细胞成分混合存在，缺乏相关玻璃样变性间质、条索状结构以及鳞状分化。
（3）癌肉瘤：与伴有性索样特征的ECa不同，癌肉瘤常发生于绝经后患者，并且预后不良。组织学上，该肿瘤的特征为含有两种不同的成分，通常均为高级别。两种成分同时存在但并非相互融合，其与伴性索样成分和玻璃样变性ECa有所不同。细胞角蛋白（CK）和EMA在这两种肿瘤的鉴别诊断中并无多大用途。然而，伴性索样成分和玻璃样变性ECa常表达ER/PR，p16呈散在阳性，且野生型p53呈阳性。与之相反，癌肉瘤常为p53过表达，p16呈弥漫、强阳性，且ER/PR表达相对减少。此外，伴性索样成分和玻璃样变性ECa中β-catenin呈细胞核阳性，而癌肉瘤并不表达。
图10 子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变性，相互连接的条索状上皮样和梭形细胞紧邻增生性子宫内膜腺体（a），肿瘤细胞呈低级别细胞学特征（b和c），鳞状分化和间质玻璃样变性（d）。
这种罕见的高级别癌可以起源于子宫内膜或卵巢，特征为低级别子宫内膜样癌（FIGO I级或II级）与未分化癌并列存在（图11，左和右）。未分化成分可以位于原发性肿瘤或仅在转移性肿瘤中可见（可以位于一些罕见部位）。特征为大小不一、单形性、非黏附性肿瘤细胞，核/质比较高，染色质分散，可见小核仁，核分裂活性较高。肿瘤细胞通常呈片状排列（图12），可见黏液样背景、突然的鳞状化生、小梁状生长以及梭形或横纹肌样细胞（图13，a-d）。常见明显坏死以及明确的血管/淋巴管腔隙浸润。未分化成分keratin cocktail、EMA、Cam5.2以及keratin 18的表达情况不定。最初发现，keratin cocktail、EMA、Cam5.2倾向于呈局部表达，一些病例需要对更多的蜡块进行检测。然而，最近研究发现，54%的未分化癌keratin cocktail呈阳性（散在或弥漫染色），60% keratin 8/18呈阳性。Cyclin D1可以呈多灶性或弥漫强阳性，p53常呈弥漫阳性，50%以上肿瘤p16呈弥漫阳性。嗜铬蛋白（CgA）和/或突触素（Syn）可以呈局灶阳性（＜10%），但是这一发现并不意味着可以将其命名为神经内分泌癌。ER/PR通常表达较低或表达缺失。高达80%的肿瘤PAX-8呈阴性。此外，虽然经验有限，但是INI-1呈细胞核阳性。未分化癌通常与错配修复基因缺失相关（MLH1/PMS2缺失较常见，有时为MSH缺失）。
图11 去分化癌，子宫内膜样癌（FIGO II级，左）和未分化癌（右）。
图12 未分化癌，片状单形性肿瘤细胞。
图13 未分化癌：黏液样背景（a），小梁状结构（b），梭形细胞（c），横纹肌样细胞（d）。
鉴别诊断包括：
（1）ECa（III级）：高级别ECa实性成分中的细胞整体上与普通型腺体成分所见细胞相似，通常可见散在腺体与实性肿瘤成分相混合。免疫组织化学方面，下述染色差异有助于做出正确诊断：a、III级ECa中实性成分上皮性标记常呈弥漫阳性，但未分化癌中仅为表达情况不定；b、III级ECa中实性成分p16和PAX-8常呈散在阳性，而未分化癌往往为p16弥漫阳性、PAX-8阴性；c、III级ECa更有可能为ER/PR阳性，而未分化癌呈阴性或最低限度表达。
（2）神经内分泌癌：该肿瘤与未分化癌在组织学特征方面有一定相似性，包括弥漫生长方式、高核/质比以及高核分裂活性。此外，两者均可以伴有普通型子宫内膜样成分。然而，神经内分泌癌具有特征性染色质分布模式，并且超过10%的肿瘤细胞嗜铬蛋白（CgA）、或突触素（Syn）、NSE、和/或CD56呈阳性。另外，与未分化癌相比，keratin在神经内分泌癌中的表达更加显著。
（3）浆液性癌：浆液性癌实性生长区域与去分化癌相似；然而，其通常还伴有其他特征性生长方式（即：腺样或乳头状）。肿瘤细胞具有较强黏附性，并且呈显著多形性。此外，keratin和PAX-8通常为阳性（keratin为弥漫阳性）。
（4）癌肉瘤：虽然未分化癌/去分化癌可以被误认为是癌肉瘤的肉瘤性成分，但是癌肉瘤罕见上皮样细胞的单形性增生。一个造成混淆的因素就是癌肉瘤中的肉瘤性成分上皮标记出现局部阳性。
（5）淋巴瘤/浆细胞肿瘤：造血系统肿瘤与ECa同时存在较为罕见，其表面上与未分化癌相似。绝大多数情况下，其并不意味存在任何挑战，因为在单一的形态学基础上就可以做出诊断。罕见情况下，造血系统免疫标记（包括CD45、CD3、CD20、CD138）将有助于做出正确诊断。有趣的是，CD138在一些癌中可以呈阳性，包括伴浆细胞样形态的肿瘤。
（6）肾外恶性横纹肌肿瘤：去分化癌中可以看到横纹肌样形态；然而，其常为局部发现。与之相反，肾外恶性横纹肌肿瘤由显著的横纹肌样形态的细胞组成。此外，该肿瘤INI-1细胞核表达缺失，而未分化/去分化癌仍然表达。
参考文献：
Anais Malpica. How to approach the many faces of endometrioid carcinoma [J]. Modern Pathology, 2016, 29 Suppl 1:S29-S44.
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