可治性罕见病—（特发性）肺动脉高压症
一、疾病概述
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类以肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高为主要特征的肺血管增生性疾病，在儿童时期各个年龄阶段均可发病，严重者可引起右心功能衰竭甚至死亡[1]。PAH在WHO的诊断分类中被划分为肺高压(pulmonary hypertension，PH)的第一大类，在血流动力学分类中属于毛细血管前性PH。目前认为，PAH的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果，是一个多因素、多步骤、复杂的病理生理过程，涉及多种细胞和生物化学途径；肺血管内皮受损所致的肺动脉收缩和舒张失衡及肺血管结构的重建是PAH形成的重要机制。
特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)是PAH的一种，指没有已知的PAH相关基因突变和明确危险因素接触史及其他相关因素的一类特定疾病。IPAH非常罕见，国外报道的成人发病率为0.9～2.6例／百万人口／年，儿童没有相关的流行病学资料。
二、临床特征
PAH患儿的起病住往比较隐匿，缺乏特异性的症状和体征，其表现与年龄也有关，容易误诊。婴幼儿患者可出现纳差、生长发育迟缓、倦怠、多汗、气急、心动过速、易激惹等表现；部分婴幼儿患者可出现阵发性哭吵，或在用力后出现发绀。在婴幼儿期后，儿童PAH患者的症状与成人相似，最常见的症状是活动后气急和乏力。晕厥也是儿童PAH患者的常见表现。其他症状还包括干咳、胸痛、胸闷、咯血、头晕、腹胀等。右心衰竭时可出现颈静脉充盈或怒张、肝大、腹水及下肢水肿等。与成人不同，尽管儿童PAH患者在出现临床症状时肺动脉压力往往已经很高，但出现水肿等右心衰竭表现者远少于成人患者[2] 。
三、诊断
儿童PH的病因众多，临床表现多样，症状和体征缺乏特异性，给临床诊断带来一定的困难。全面、系统的检查和评估对于儿童PH的诊治非常重要，只有在排除引起PH的所有已知病因后，才能诊断为IPAH。超声心动图检查是筛查PH最常用的无创性检查方法，可估测肺动脉压力，显示PH所引起的心脏形态和功能的改变。右心导管检查是确诊PH的金标准，对于IPAH患者，右心导管检查结合急性肺血管扩张试验，可以为药物的选择和预后判断提供依据[3]。
四、鉴别诊断
需要与其他原因所引起的PH相鉴别。首先应考虑儿童患者中发病率较高的左心疾病所致的PH，一般通过心脏超声检查就可以进行初步的诊断或排除；其次要考虑呼吸系统疾病或慢性缺氧所致的PH，可以通过胸部CT、肺功能检测、睡眠呼吸监测、动脉血气分析等检查结合相关病史来确诊或排除；慢性血栓栓塞性PH在儿童中虽然比较少见，但也需要考虑，可通过肺通气灌注扫描、CT血管造影、肺动脉造影等检查来排除或确诊；在排除上述病因后，最后才考虑WHO的PH分类中的第一大类的PAH或第五大类少见原因所致的PH。对于诊断为PAH的患者，应首先考虑相关疾病和（或）危险因素导致可能，可以通过心脏超声、CT或MRI等检查诊断或排除先天性心脏病，必要时可行心导管检查和心血管造影来明确诊断；可以通过病史、体征结合自身抗体检测来明确是否存在结缔组织病；可以通过HIV抗体的检测来明确是否存在HIV感染；可以通过肝功能检测、腹部B超检查来确定是否存在门
脉高压等相关疾病；同时需要询问是否有与PAH有关的药物服用史和毒物接触史。只有排除已知的引起PH的所有病因后，方可诊断IPAH[4]。
五、治疗
PH是一组多病因的疾病，在儿童PH治疗之前，首先应积极寻找其潜在的病因，然后根据PH的临床分类选择相应的治疗方案。对于儿童IPAH患者，目前尚无有效的治愈方法，主要目标是改善症状、提高生存时间与质量；治疗上除一般治疗及支持治疗外，主要采用肺血管扩张剂的治疗，药物治疗无效的患者可进行房间隔造口术或Potts分流术、肺移植。对于少数急性肺血管扩张试验阳性的IPAH患者，采用肺血管扩张剂可获得较好的中长期治疗效果。
1．一般治疗及支持治疗
包括氧疗、预防感染、抗凝治疗等，对于右心功能不全的患者可采用地高辛、多巴胺等正性肌力药物强心及利尿等对症支持治疗。
2．肺血管扩张剂
(1)钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCBs)：仅少数IPAH患者对CCBs有反应，在应用CCBs前必须进行急性肺血管扩张试验，只有阳性患者才能从CCBs治疗中获益，未进行急性肺血管扩张试验盲目应用CCBs可导致病情恶化甚至死亡。基础心率较慢的患者可选择硝苯地平，基础心率较快的患者可选择地尔硫卓。一般推荐从小剂量开始应用，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量，然后维持应用。但CCBs治疗的有效性不一定能长久维持，需要密切进行随访，必要时可以重复进行急性肺血管扩张试验[5]。
(2)前列环素类似物：包括静脉用的依前列醇，皮下、静脉、吸入或口服用的曲前列尼尔，吸人用的伊洛前列素和口服用的贝前列素。吸入用伊洛前列素在儿童PA和急性肺血管扩张试验中均有应用，但目前在儿童患者中尚没有统一的推荐剂量[6]。吸入用伊洛前列素由于半衰期短，每天需要吸入6～9次，年幼儿难以掌握正确的吸入方法，从而在一定程度上限制了该药在儿童患者中的推广应用。目前皮下或静脉注射曲前列尼尔在儿童患者中也有少量报道，可改善儿童IPAH患者的血流动力学参数、WHO功能分级和运动耐量，提高其生存率，主要用于WHO心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者[7]。但皮下注射曲前列尼尔可引起局部疼痛，也限制了其在儿童患者中的应用。
(3)5型磷酸二酯酶抑制剂：代表性药物包括西地那非、伐地那非、他达拉非。西地那非是儿童PAH患者中应用较早和应用最多的靶向治疗药物之一，但2012年公布的STARTS研究（西地那非单药治疗儿童PAH的多中心对照研究）显示，大剂量西地那非治疗可能导致患儿病死率增加。因此，欧美药监部门建议避免在PAH患儿中使用大剂量西地那非治疗，可谨慎应用中小剂量西地那非治疗[8]。他达拉非在儿童患者中也有少量应用报道[9]。
(4)内皮素受体拮抗剂：波生坦为双重内皮素受体拮抗剂，2009年欧洲药品管理局批准用于2岁以上的儿童PAH的治疗，但最佳剂量仍在研究之中，目前推荐的儿童剂量为2 mg/kg，每日2次。波生坦最常见的不良反应为转氨酶升高，在减量或停药后可以恢复，建议治疗期间至少每月监测1次肝功能[10]。安立生坦为选择性内皮素A受体拮抗剂，对于儿童患者的疗效和安全性研究正在进行之中[11]。马西替坦于2013年获得美国FDA批准用于IPAH的治疗，其组织靶向性优于其他内皮素受体拮抗剂，Ⅲ期临床试验结果显示马西替坦可降低IPAH患者的病死率，是一种颇有前途的治疗IPAH的药物，但目前在儿童患者中尚无相关研究。
(5)可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：利奥西呱(riociguat)是一种新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，为口服片剂，于2013年获美国FDA批准用于治疗IPAH，但在儿童患者中尚未见相关报道。
(6)联合用药：对于儿童PAH患者采用单药治疗病情不改善或有严重的右心功能不全时，推荐早期联合用药。在联合用药时可选择两种作用机制不同的药物进行初始联合或序贯联合，联合用药后需要重新评价其有效性和不良反应。目前在儿童PAH患者中进行联合治疗的病例也在不断增加[12]。
3、房间隔造口术和Potts分流术
对于WHO心功能Ⅳ级或反复晕厥的患者，在最大限度的药物治疗后病情无改善，可考虑进行房隔造口术或Potts分流术，但对于晚期患者应充分地考虑到其潜在的风险。
4、肺移植
对于药物治疗无效的严重PAH患者，肺移植或心肺移植是一种最后的选择，但对儿童来讲供体匮乏大大限制了肺移植或心肺移植治疗的开展。
六、典型病例
患儿，女，4.5岁，来自安徽宿州，因“活动后气促、乏力1月余”来我院心内科就诊。患儿在入院前1个月无明显诱因出现活动后气促、乏力，在当地医院行心脏超声检查提示肺动脉高压，未经治疗来我院就诊，患儿平素睡眠可，无打鼾、慢性咳嗽、胸痛、晕厥、水肿等表现。患儿为足月顺产，出生后无长期吸氧史，无肺动脉高压相关的特殊药物和食物服用史，无肺动脉高压家族史。体检：身高120 cm，体重19 kg，BP 106/78 mmHg。神清，精神可，发育一般，Sp02 100%。颈静脉无怒张，呼吸平稳，双肺呼吸音清，心率110次／分，心律齐，未闻及杂音，P2亢进。腹软，肝右肋下3 cm，脾未及。双下肢无水肿。实验室检查：血常规显示WBC 11.4×l09/L，RBC4. 93×l012/L，Hb148 g/L，PLT 306×l09/L;红细胞沉降率2 mm/h;肝、肾功能正常；乙肝两对半、HIV抗体、抗核抗体、ENA抗体多肽谱均为阴性。胸片检查提示右心增大，肺动脉段突出；EKG检查提示右心房、右心室增大，IRBBB;心脏超声检查提示肺动脉高压，超声多普勒估测肺动脉收缩压为85 mmHg，三尖瓣中度反流；胸部CT扫描提示心影大，双肺未见异常密度影；腹部B超检查提示肝大，余未见异常；夜间睡眠呼吸监测未见异常；右心导管检查测量肺动脉压力为64/46(50) mmHg，肺小动脉楔入压6 mmHg，肺动脉造影提示肺静脉回流正常；采用腺苷静脉泵入进行急性肺血管扩张试验，初始剂量为50 μg/(kg . min)，逐步加量至125μg／( kg．min)，肺动脉平均压下降至39 mmHg，体循环血压无下降；基因学检测未发现肺动脉高压相关基因突变。
诊断：特发性肺动脉高压，急性肺血管扩张试验阳性。
鉴别诊断：心脏超声检查未发现左心收缩和舒张功能异常，无左心室流入道、流出道梗阻和左心瓣膜病变，并且右心导管检查肺小动脉楔入压<15 mmHg，可排除左心病变所致的肺高压；患儿无早产和长期吸氧史，胸片和CT检查未提示肺实质病变，SpO2 100%，夜间睡眠呼吸监测未见异常，可排除呼吸系统疾病和慢性缺氧所致肺高压；患儿无深静脉血栓病史，肺动脉造影未见充盈缺损，可排除慢性血栓栓塞性肺高压；患儿心脏超声未发现心脏结构异常，可排除先天性心脏病相关性肺动脉高压；患儿肝功能正常，腹部B超检查未提示肝硬化和门静脉高压，可排除门静脉高压所致的肺动脉高压；患儿无结缔组织病相关的症状和体征，ESR正常，抗核抗体、ENA抗体多肽谱均为阴性，可排除结缔组织病所致的肺动脉高压；患儿HIV抗体阴性，可排除HIV感染所致肺动脉高压；患儿无肺动脉高压相关的特殊药物和食物服用史，可排除药物和毒物所致的肺动脉高压；另外，患儿无肺动脉高压家族史，相关基因检测为阴性，可排除遗传性肺动脉高压。
治疗及其转归：明确诊断后采用硝苯地平5 mg q8h口服，用药2周后患儿活动耐量明显改善，超声多普勒估测肺动脉收缩压36 mmHg，此后在我院门诊长期随访。2.5年后复查心脏超声，估测的肺动脉收缩压升高至50 mmHg，再次收入院进行右心导管检查，测定肺动脉压力为65/27(47) mmHg，采用万他维进行急性肺血管扩张试验仍为阳性（见下图）。考虑可能是由于硝苯地平剂量不足导致肺动脉压力上升，将硝苯地平加量至10 mg q8 h口服，2周后超声多普勒估测肺动脉收缩压降至32 mmHg。此后3年在我院门诊继续随访，目前患儿无不适主诉，活动耐量正常，超声多普勒估测肺动脉收缩压为31 mmHg。