再生医学重大突破！新药诱导干细胞精准定位，有望改进多种疾病干细胞疗法 | PNAS最新成果
再生医学长期以来一直在寻找一种将治疗性神经干细胞（Neural Stem Cell，NSC）引导到所需位置的工具。虽然通过靶向注射外源性重组炎性细胞因子来模拟这种趋化特性，从而选择性地将修复性神经干细胞定向到任何目标区域很有吸引力，但综合看来，对于已经出现过度有害炎症的大脑，冒着增加大脑毒性的风险是不可取的。
近期，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们发明了一种药物，可以诱使干细胞进入受损组织，提高治疗效果的同时不诱发炎症反应，这是再生医学领域的一项重大进展。这项11月20日发表在PNAS上的发现可以改进目前用于治疗脊髓损伤、中风、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经退行性疾病的干细胞疗法，并将其应用扩展到新的疾病，例如心脏病或关节炎。
来源：PNAS
领导该研究的Evan Y. Snyder教授说：“指导干细胞进入人体或特定器官特定区域的能力是再生医学的圣杯。现在，有史以来第一次，我们可以将干细胞定向到所需的位置，并增强其治疗效果。”
近15年前，Snyder和他的团队发现NSC在体内归巢于急性损伤或严重退化的中枢神经系统区域的倾向，至少部分是由于NSC表面存在趋化因子受体而增强的。这种NSC受体组合最初被认为是趋化因子受体CXCR4及其独特的天然同源激动剂配体炎症趋化因子CXCL12。CXCL12与CXCR4的结合在NSC内触发一系列与迁移相关的细胞内过程（增殖、分化、存活，以及在早期大脑发育过程中适当的神经元分层），同时也介导炎症反应。
鉴于使用炎症作为治疗性诱饵是不可行的，科学家们设计了一种合成的“纯”趋化性CXCR4激动剂。他们对CXCL12进行了修饰。
CXCL12球状核心结构的N端被认为与CXCR4结合并触发信号传导（下图），基于此模型，科学家们设计了CXCL12类似物，通过插入CXCR4最强的结合基序，但只保留最少量和选择性的信号序列，从而使其有可能仅促迁移。最后产生了3个候选药物：SDV1a、SDV1b和SDV1c，它们可能作为新的双功能激动剂。
来源：PNAS
接下来，通过比较这些候选药物的能力，SDV1a被选择用于后续所有涉及人神经干细胞（human Neural Stem Cell, hNSC）的体外和体内实验，着眼于转化应用。
体外实验表明，经CXCL12处理的hNSC的显著特点是炎症和免疫相关过程的上调，如IFN-α/β信号传导、花生四烯酸产生的刺激和缺氧相关功能，这些因素在SDV1a治疗后并不显著。相反，SDV1a主要诱导与发育、稳态和干细胞相关功能的基因。
此外，先前的研究已表明，将hNSC暴露于CXCL12，随后诱导的CXCR4介导的信号转导会触发一系列与干细胞增殖和迁移相关的细胞内过程。经测试，SDV1a在促细胞增殖和迁移方面与CXCL12有类似作用。
基于以上结果，科学家们预测体内给药SDV1a可以像自然表达的CXCL12一样，有效地吸引移植的hNSC而不会引起炎症反应。在非病理的成年小鼠大脑（通常不支持NSC的广泛迁移）中测试SDV1a，移植后2周，移植的hNSC来源细胞在植入位置对侧的皮质实质和海马体中大量广泛分布，与SDV1a的分布一致（下图）。这表明合成激动剂SDV1a已成功地将hNSC吸引到靶区，克服了NSC迁移的障碍。
值得关注的是，SDV1a无论是与hNSC联合移植还是单独注射，都不会产生炎症。小鼠没有表现出全身或中枢神经系统毒性或行为改变的迹象。
进一步研究还发现SDV1a通过CXCR4直接作用于hNSC，而不是通过其他细胞因子受体或介体（如大胶质细胞、小胶质细胞、细胞外基质、血管内皮等的受体）发挥高度特异性作用。
接下来，为了证明这种新药能够提高干细胞治疗的效果，他们将SDV1a和移植的人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的hNSC（hiPSC衍生物现已知具有弱迁移性）共同给药于一种神经退行性疾病——桑德霍夫病（Sandhoff disease，在该病中hiPSC-hNSC迁移特别有限 ）模型小鼠的大脑中。这项实验表明，SDV1a帮助hNSC迁移和执行愈合功能，接受治疗的小鼠在延长寿命、延缓症状发生、保持运动功能方面的时间明显比未接受治疗的小鼠长得多。重要的是，炎症没有被激活，干细胞能够抑制任何预先存在的炎症。
将hiPSC来源的hNSC移植到Sandhoff（Hexβ-/-）小鼠的大脑中，延长了寿命、延缓了症状的出现、并保持了运动功能，这些现象在hNSC移植与SDV1a联用时尤为显著。（来源：PNAS）
加州再生医学研究所（CIRM）的总裁兼首席执行官Maria T. Millan博士说：“由于几十年来对干细胞科学的投资，我们在了解这些细胞如何工作以及如何利用它们帮助逆转伤害或治疗疾病方面取得了巨大进展。Snyder博士的小组发现了一种可以增强神经干细胞归巢到损伤部位并启动修复能力的药物。这一候选药物将有助于加快脊髓损伤以及阿尔茨海默症等疾病干细胞疗法的发展。”
目前，科学家们已经开始在ALS小鼠模型中测试SDV1a改善干细胞疗法的能力。Snyder的研究小组先前进行的研究表明，扩大神经干细胞的扩散范围有助于更多的运动神经元存活下来，因此他们对战略性地安置SDV1a将扩大神经保护性干细胞覆盖的区域，并有助于减缓疾病的发生和发展充满希望。
Snyder说：“我们乐观地认为，这种药物的作用机制可能有益于多种神经退行性疾病以及心脏病、关节炎甚至脑癌等非神经系统疾病。有趣的是，由于CXCL12及其受体与重症COVID-19特征性细胞因子风暴有关，因此我们对如何选择性抑制炎症而不抑制其他正常过程的一些见解可能在该领域也有用处。”
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