临床分析 | 出现这种基因变异，你的生存期可能会变短！

Haalthy 导 读

ALK阳性非小细胞肺癌患者接受序贯靶向治疗总体生存期较长，超7成患者生存期65个月以上。但是其余约3成的患者为什么生存期较短呢？仅仅是运气吗？

其实不是的，最近在美国临床肿瘤学会（ASCO）会刊JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY发表的一项(129例)回顾性研究发现，不同的ALK融合变异可能会影响患者的生存期，该研究是目前样本量最大的ALK融合变异研究，由ALK领域权威专家Alice T. Shaw和Sai-Hong Ignatius Ou共同主导。

 01    什么是ALK融合变异？

我们平常说的ALK阳性，一般是指ALK基因融合，ALK基因一般没有办法单独作恶，它需要和伴侣基因融合才可以作恶。在ALK阳性非小细胞肺癌中，95%均系ALK基因与EML4基因融合。

根据ALK基因与EML4基因融合部位不同，EML4-ALK融合可以分为不同ALK融合变异，其中最常见的是v1变异和v3变异。不同ALK变异比例如下：

值得我们注意的是，免疫组化（IHC）和FISH只能检测ALK融合，不能检测具体的融合变异，PCR和新一代测序（NGS）检测方法才能检测到具体的融合变异。

 02    v3变异生存期可能缩短

研究人员分析了最常见的v1变异和v3变异对ALK阳性患者生存期的影响，发现v1变异中位生存期（OS）相比v3变异有延长趋势，但无统计学差异，而v1变异患者和v3变异患者的临床特征并无统计学差异。由下图所示：

上图蓝色曲线为v1变异生存期曲线，中位OS为5年；

红色曲线为v3变异，中位OS为3.6年。

根据上面的研究提示，研究人员又分析了v1变异和v3变异接受一、二、三代ALK靶向药的中位无进展生存期（PFS），发现v1变异接受一、二代ALK靶向药的中位无进展生存期（PFS）相比v3变异都有延长趋势，但未达到统计学差异，唯有接受三代ALK靶向药洛拉替尼时v1变异的中位无进展生存期（PFS）相比v3变异要短。

蓝色曲线是v1变异的PFS，黄色曲线是v3变异的中位无进展生存期（PFS）；

图A是以克唑替尼（一代）作为首次ALK靶向治疗时的中位无进展生存期（PFS）；

图B是以克唑替尼作为一线治疗时的中位无进展生存期（PFS）；

图C是以二代ALK靶向药（包括艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼）作为克唑替尼耐药后第二次靶向治疗的中位无进展生存期（PFS）；

图D是洛拉替尼作为后线治疗的中位无进展生存期（PFS），患者均接受过克唑替尼以及至少一种二代ALK靶向药。

虽然v1变异和v3变异的生存期差异没有统计学差异，但v3变异接受一、二代靶向药治疗的中位无进展生存期（PFS）均较短，说明v3变异很可能会影响一、二代靶向药的疗效进而缩短生存期，只不过研究的病例较少，这种影响没有达到统计学差异。那么为什么v3变异会影响靶向药疗效呢？我们接着往下看。

 03    v3变异更容易出现ALK耐药突变

ALK靶向药重要的耐药机制之一是ALK基因发生耐药突变，不同ALK变异接受ALK靶向治疗后发生ALK耐药突变的概率不一样，研究人员发现相比v1变异，v3变异ALK耐药突变发生率更高，尤其是难治的G1202R突变发生率v3变异显著高于v1变异。下图为克唑替尼耐药后，不同ALK耐药突变发生率：

上图左边是v1变异，右边是v3变异。WT指野生型，即没有耐药突变。

克唑替尼耐药后v1变异耐药突变总体发生率14%，v3变异耐药突变总体发生率33%，没有统计学差异，两种变异均没有发生G1202R突变。克唑替尼耐药后较少发生ALK耐药突变，G1202R突变发生率更低，这与过往报道相似。

二代ALK靶向药耐药后不同ALK突变发生率如下图：

上图左边是v1变异，右边是v3变异。WT指野生型，即没有耐药突变。

由此可见，二代ALK靶向药耐药后，v1变异耐药突变总体发生率42%，v3变异耐药突变总体发生率66%，没有统计学差异。v1变异G1202R突变发生率为0，而v3变异G1202R突变发生率为43.5%，两者差异显著！

根据过往报道，二代ALK靶向药耐药后更容易发生ALK耐药突变，尤其是G1202R突变，但本研究发现v1变异二代ALK靶向药耐药后G1202R突变发生率为0。

因此研究人员再用FMI数据库中已知ALK变异的577例患者数据验证上述发现，同样发现v3变异ALK耐药突变总体发生率和G1202R突变发生率均高于v1变异。如下图所示：

 04   洛拉替尼或能延长v3变异生存期

根据上述研究v3变异生存期较短，很可能是因为靶向治疗后更容易发生ALK耐药突变，尤其是难治的G1202R突变。

一、二代ALK靶向药均不能有效抑制G1202R突变，临床前研究发现第三代ALK靶向药洛拉替尼对G1202R突变有很好的抑制，而目前的临床研究也没有发现洛拉替尼耐药后会发生G1202R突变。研究人员探索性小规模研究发现，一、二代靶向药耐药后的v3变异患者接受洛拉替尼的中位无进展生存期（PFS）相比v1变异患者显著延长（v3变异11个月 VS v1变异3.3个月）。

临床启示

对上述所有回顾性研究发现，v3变异患者更容易发生ALK耐药突变，尤其是难治的G1202R突变，这可能缩短v3变异患者的生存期，而洛拉替尼可以有效抑制G1202R突变，可能更适合ALK阳性患者患者。

但目前的研究仍然是回顾性的，病例也较少，需要更大规模的前瞻性研究验证。目前基因检测技术发展使人们可以更深入了解ALK阳性患者之间的差异，日后有可能根据不同ALK融合变异类型选择更适合的药物，实现更精准的个体化治疗。

参考资料：

Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms andClinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer. Published at jco.org on January 26, 2018.