五分钟掌握小细胞肺癌新疗法，究竟哪些患者可以获益？
PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA，理论上可以增强化疗疗效。近年替莫唑胺联合PARP抑制剂如奥拉帕尼、Veliparib治疗小细胞肺癌已经进入临床试验阶段。
最近在ASCO官方期刊Journal of Clinical Oncology上发表了替莫唑胺联合Veliparib治疗铂类敏感复发或难治小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究。
研究结果显示替莫唑胺联合Veliparib相比安慰剂未能显著改善患者生存，但SLFN11阳性患者可从联合治疗显著获益。
替莫唑胺怎么联合Veliparib？
研究纳入104例复发的小细胞肺癌患者，其中43例铂类敏感，61例铂类难治，如下图：
患者随机1：1分组接受替莫唑胺联合Veliparib或安慰剂治疗，用法用量如下：
注：替莫唑胺200mg/m2/天起始剂量有较大的血液学毒性，导致较多治疗延迟，研究人员后来将替莫唑胺起始剂量调整为150mg/m2/天。
替莫唑胺联合Veliparib疗效如何？
替莫唑胺联合Veliparib相比安慰剂显著提高了客观缓解率（39% VS 14%）。
由上图可见替莫唑胺联合Veliparib治疗不论是否铂类敏感均有疗效。
替莫唑胺联合Veliparib相比安慰剂能延长中位无进展生存期（3.8个月VS 2.0个月）和中位总生存期（8.2 个月VS 7.0个月） ，但未达统计学差异，如下图所示：
虽然替莫唑胺联合Veliparib能显著提高客观缓解率，但高客观缓解率并没有转化为明显的生存优势。
其原因研究人员认为有两点：
一是原来替莫唑胺200mg/m2/天起始剂量有较大血液学毒性，导致治疗延迟，影响了疗效；
二是入组患者中铂类难治患者的比例较高，这些患者通常预后较差，可能影响了研究结果。
SLFN11阳性患者疗效更佳
研究还首次评估了SLFN11能否作为预测疗效的生物标记物，研究发现免疫组化SLFN11阳性（H-score≥ 1）患者相比阴性（H-score< 1）患者接受替莫唑胺联合Veliparib的中位无进展生存期和总生存期都显著延长，但客观缓解率没有显著差异。
从左图可知，两者中位无进展生存期没有显著差异，阳性1.8个月VS 阴性3.6个月。图右两者中位无进展生存期有显著差异，阳性5.7个月VS 阴性3.6个月。
从左图可知，两者中位总生存期没有显著差异，阳性9.4个月VS 阴性7.7个月；图右两者中位总生存期有显著差异，阳性12.2个月VS 阴性7.5个月。
SLCFN11也可能是小细胞肺癌患者预后较好的标记物，SLCFN11阳性由最初确诊开始计算的总生存期相比阴性患者也有延长趋势，但未达统计学差异，研究人员认为这可能是因为SLCFN11阳性肿瘤对铂类化疗药和拓扑异构酶抑制剂也更敏感，这两种药是小细胞肺癌常用化疗药。
从上图可知，最初确诊开始计算的中位总生存期，阳性23.1个月VS 阴性17.4个月。
替莫唑胺联合Veliparib的安全性
替莫唑胺联合Veliparib最严重的治疗相关不良事件是3/4级中性粒细胞减少，3/4级血小板减少症，4级发热性中性粒细胞减少症（1例，导致死亡）。
将替莫唑胺起始剂量调整为150mg/m2/天可有效降低骨髓抑制发生率，减少治疗延迟。
Haalthy语
近来替莫唑胺联合PARP抑制剂如奥拉帕尼、Veliparib的临床研究结果纷纷出炉，研究结果显示这类联合治疗方案有改善小细胞肺癌患者生存的潜力。
如果有明确的生物标记物精确筛选出适合这类联合治疗方案的患者，那么患者的获益将更确切，SLCFN11可能就是这个生物标记物。
此外这类联合治疗方案要注意控制替莫唑胺的剂量，以降低严重的骨髓抑制发生率，如此才能平衡疗效和安全性。
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参考资料：
M Catherine Pietanza et al. Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination With Either Veliparib or Placebo in Patients With Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 2018 June 15.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2018.77.7672