EGFR靶向药耐药怎么办？国产免疫治疗药物+化疗客观缓解高达54.8%
靶向治疗药物的出现，显著延长了晚期敏感型突变非小细胞肺癌患者的生存期，然而靶向药的继发耐药是绝大多数患者必然面对的问题。
当靶向药耐药，又无法找到有效的新一代靶向药时，因为有驱动基因存在的（EGFR、ALK等）患者PD-1/PD-L1抗体单药治疗有效率低，患者通常只能接受化疗。
那么EGFR突变患者真的与免疫治疗无缘吗？今年9月9日世界肺癌大会将报道国产PD-1单抗特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR靶向药耐药患者，客观缓解高达54.8%，中位无进展生存期7.6个月。
EGFR突变患者单药二线免疫治疗效果差
二线治疗是指一线（初始）治疗失败后的后续全身性治疗方案，如此类推还有三线治疗。
目前已经批准用于非小细胞肺癌二线治疗的两种PD-1单抗：帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）在适应症上都没有排除EGFR突变和ALK重排患者。
那么单药二线免疫治疗的疗效如何呢？
2018年的ASCO年会报道了一个美国FDA做的荟萃分析，结果显示EGFR突变患者二线及后线单药免疫治疗疗效不及单药多西他赛。
（图一）
图一 不同亚组患者单药二线免疫治疗（ICI）和多西他赛客观缓解率比较。
由上图可见EGFRm即突变型患者接受免疫治疗的客观缓解率要低于多西他赛。
上图可见EGFR突变型患者接受二线单药免疫治疗的中位PFS和中位OS均比多西他赛短。而EGFR突变型患者接受二线单药免疫治疗的中位PFS和中位OS也比EGFR野生型患者要短。
既然单药免疫治疗不行，那联合化疗行不行呢？
特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂，破解耐药难题
特瑞普利单抗是我国首款自主研发的PD-1单抗，由上海君实生物研发生产，商品名拓益，目前国内批准的适应症为恶性黑色素瘤二线治疗。
今年世界肺癌大会将报道一项特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR靶向治疗耐药患者的II期临床研究，研究纳入EGFR靶向治疗耐药但没有T790M突变或奥希替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者。
研究入组了40例患者，只有1例患者是奥希替尼耐药后依然携带T790M突变。
入组患者接受240mg或360mg特瑞普利单抗，每3周一次静脉滴注，同时联合培美曲塞和卡铂化疗最多6周期，随后以特瑞普利单抗+培美曲塞维持治疗直至疾病进展或不能耐受不良反应。
研究结果显示，在可评估疗效的31例患者中17例部分缓解，12例疾病稳定，客观缓解率达54.8%，疾病控制率93.5%。中位无进展生存期7.6个月，中位持续缓解时间数据尚未成熟。
安全性方面，86.5%的患者治疗期间出现不良反应，51.4%的患者出现3级及以上的严重不良反应，包括1例患者死亡。
最常见的不良反应包括白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，恶心和食欲不振。10.8%的患者因不良反应而终止治疗。
联合用药潜力大，安全性需关注
特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR靶向治疗耐药患者的客观缓解率和中位无进展生存期均优于EGFR突变患者二线单药免疫治疗的历史数据，但中位无进展生存期相比培美曲塞+铂类化疗历史数据优势不大。
当然免疫治疗的魅力就在于持续缓解时间超长，特瑞普利单抗联合化疗的客观缓解率明显高于培美曲塞+铂类化疗的历史数据，这能否转化为总生存期优势，仍待进一步的研究。
目前已经开展特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR靶向治疗耐药且无T790M突变患者的III期临床研究，登记号NCT03513666。
安全性方面特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂的3级及以上不良反应发生率达51.4%，对比KENOTE-189研究中K药+铂类一线治疗，3-5级不良反应发生率也高达67.2%。
而且特瑞普利单抗联合化疗最常见的不良反应也主要是化疗引起的骨髓抑制，因此安全性可以接受。不过考虑到二线或三线治疗，患者的身体条件可能不及一线，特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂的不良反应依然需要密切关注。
今年世界肺癌大会将有不少国产免疫治疗药物治疗肺癌的研究报道，值得关注！
参考资料：
1、Abena Agyeman et al. Meta-analysis exploring the effect of oncogenic driver mutations on outcome of metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ICI) or docetaxel (doc). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9029)
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_216575.html
2、J. Zhang et al. MA11.06 A PII STUDY OF TORIPALIMAB, A PD-1 MAB, IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPY IN EGFR+ ADVANCED NSCLC PATIENTS FAILED TO PRIOR EGFR TKI THERAPIES. WCLC 2019 Abstract Book.
https://wclc2019.iaslc.org/wp-content/uploads/2019/08/WCLC2019-Abstract-Book_web-friendly.pdf
3、Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Pemetrexed (ALIMTA®) and Platinum Chemotherapy Reduced the Risk of Death by Half Compared with Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC in Phase 3 KEYNOTE-189 Study.