创伤性脑损伤患者的抗凝治疗:东部创伤外科学会多中心前瞻性研究
DOI:10.1016/j.surg.2020.07.040
背景
抗凝治疗(ACT)被认为是静脉血栓栓塞(VTE)的主要治疗方法，静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成和肺栓塞。ACT也适用于有内科疾病的患者，如与血栓栓塞并发症相关的房颤(AF)和心脏机械瓣膜患者。研究表明，尽管存在出血并发症的相关风险，但对这些情况的患者使用ACT治疗仍有显著的疗效。因此，目前越来越多的患者接受ACT治疗。创伤性脑损伤(TBI)患者发生VTE的风险特别高，与ACT相关的不良事件中最重要的是引起出血性脑损伤的进展，这可能是灾难性的和危及生命的。一方面是TBI相关的血栓栓塞并发症，另一方面是使用ACT后的主要出血风险，对于TBI后是否进行ACT治疗是常常面临的两难问题。因此，本研究的目的是研究早期启动ACT与创伤性脑损伤进展风险的关系。
方法
这是一项前瞻性、多中心、观察性研究，由东部创伤外科协会(EAST)多中心试验委员会赞助。本研究选取自2016年4月至2018年1月，经头颅CT证实为出血性TBI(硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑实质内出血、蛛网膜下腔出血)并在受伤后30天内住院接受ACT治疗的患者。ACT期间的抗凝血药物包括肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。所选患者的TBI管理没有采用标准化的方案，ACT是由临床医生自行决定和/或根据机构指南发起的。
主要结果是分析在启动ACT后，TBI临床显著恶化的发生率，其诊断标准为:
(1)格拉斯哥昏迷评分(GCS) >降低2分，
(2)护理等级提升，
(3)需要神经外科干预。
(4)影像学进展。
(5)其他出血性并发症以及住院死亡率、出院功能状态(GOS)等。
研究队列被分为两组，即临床恶化组和无恶化组。使用单变量和多变量分析比较了与TBI临床进展和患者结局相关的临床因素。在单变量分析中，我们对连续变量使用t检验或U检验，对多变量分析中使用卡方检验或Fisher检验。随后，对ACT启动后TBI的临床进展进行多元logistic回归分析，以调整临床显著变化的潜在混杂因素。由于缺乏前瞻性研究，样本量估计是基于先前的回顾性研究。我们假设临床上显著的TBI进展的发生率为5%。因此，在这项前瞻性观察研究中，预计需要126名TBI患者接受ACT治疗(置信区间:99%)。
结果
在22个月的研究期间，共有来自16个中心的168名患者符合我们的纳入标准。其中1例患者数据缺失，因此纳入167例患者进行分析(图1)。中位年龄为62岁（IQR：43-75）， 68.5%的患者为男性。ACT的中位时间为10天(IQR: 5-17天)。16例患者(9.6%)在启动ACT后出现神经系统恶化的临床症状，从启动ACT到临床恶化的中位天数为3天(IQR: 2-6天)。
表 I：恶化组和无恶化组的患者人口学特征和损伤严重程度的比较。两组在人口统计方面无显著差异。在无恶化组中少于50%的患者为＞65岁，但恶化组中68.8%的患者为＞65岁(P = .063)。本研究的大多数患者是在钝挫伤后入院的，硬膜下血肿是最常见的TBI类型。在两个研究组中，创伤性脑损伤的严重程度(影像学和临床症状)是相似的，36%的患者在入院24小时内进行了神经外科干预，这在两个研究组中分布均匀。
表II：ACT适用于各种伤前和伤后共病情况，其中AF是最常见的伤前指征，VTE是最常见的伤后指征。与无恶化组相比，临床恶化组明显更早启动ACT治疗(4.5天vs 11天，P < 0.05)。ACT最常用的药物是肝素，其次是低分子肝素，仅16例患者使用了直接口服抗凝剂(直接Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂)，均在无恶化组(10.6%)。
表III：无恶化组的151名患者中，有9名患者在头部CT上显示TBI影像学进展(6.0%)。这些患者不需要额外的侵入性操作，但有6名患者(66.7%)停止了ACT。在临床恶化组中，有9例(56.3%)需要进一步的侵入性手术(6例颅内压监测，2例颅骨切除术，1例钻孔引流)，14例(87.5%)患者GCS下降大于2分，8例(50.0%)需要转到重症监护室。共有11例患者(临床恶化组5例，无恶化组6例)在ACT后出现其他出血性并发症，包括气道出血、胃肠道出血、腹膜后血肿、伤口出血。其中6例患者需要手术、血管内或内窥镜干预以控制出血。临床恶化组的住院死亡率明显高于无恶化组(37.5% vs 3.3%， P < .001)。同样，临床恶化组出院时的功能结果明显比无恶化组差。
表IV：通过多元逻辑回归模型来分析ACT治疗后的临床恶化，以下变量变调整:年龄(> 65岁)，从损伤到ACT治疗的天数,Rotterdam CT评分。损伤后越晚开始采取ACT行动的患者，其临床恶化风险越低(OR: 0.915 /天，P = 0.037)。
结论
对于TBI患者必须仔细评估，以确定其TBI进展和血栓栓塞并发症的风险。早期的ACT启动与临床显著的TBI进展风险的增加有关。因此，应仔细评估每位患者的ACT适应症，并根据相关的风险和收益确定ACT的时机。一旦启动ACT，需要密切监测患者的神经系统状态，以及时发现任何神经系统恶化的迹象。
本研究的第二个目的是确定在启动ACT后与临床恶化风险相关的临床因素。通过多变量分析发现年龄(>65岁)和鹿特丹CT评分与ACT后的临床恶化没有显著相关性。相反，ACT的时机似乎才是临床恶化最重要的危险因素。当然由于样本量相对较小，该研究目前无法提供启动ACT的具体时间建议，但损伤和启动ACT之间的时间应该是与患者讨论TBI进展风险的主要驱动因素。
局限性
1.由于该研究的观察性质，决定采取行动是基于临床判断。因此，每个参与中心在选择接受ACT治疗的患者时可能存在显著差异。
2.获得ACT前和ACT后头部CT以评估TBI进展的决定是由临床医生自行决定的。因此，基于TBI在重复CT上的影像学进展而保留ACT可能会阻止无恶化组患者的临床进展。
3.对于TBI临床显著进展的定义可能是主观的。例如没有实施一个通用的方案来确定恶化的TBI患者的手术指征。
4.对于目前的TBI患者，一线治疗应考虑的抗凝剂类型仍不是完全明确的。研究表明DOACs在目前的TBI患者中可能是安全的(10例患者中0例出现了临床显著的TBI进展)，但仍需要更大样本量的前瞻性研究。
5.无法确定TBI患者术后出血并发症的长期风险。
鲍毅丰
复旦大学附属华山医院神经外科颅脑创伤与神经重症团队住院医师。
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