案例审查发现 FDA 批准缺乏一致性，呼吁 FDA 改变批准程序

美国 FDA 用于审评新药和生物制品的过程在一些临界案例中被发现不一致，并且未能依赖先前决定中使用的证据标准。这是根据一个系列案例分析得出的结果，该案列分析[1]审查了近年来 22 个“惊险过关”的申请。

研究结果发表在《内科医学年鉴》上，表明在某些情况下，FDA 根据对证据的重新解释而不是新证据修改了最初的否决意见。作者还指出，在 FDA 的批准文件中，FDA 没有提及从之前批准做出的推断。

斯坦福大学的 Perrine Janiaud 博士及其同事写道，“我们看到多个证据要求在审评周期中发生变化，一些决定不是因为新证据而改变，而是因为考量药物的部门发生了变化。在两个案例中，申请人将自己过去的决定告知 FDA，从而使天平转向了批准。虽然每个决定都有一个可解释的内在逻辑，但尚不清楚相同的推理是否适用于其它案例；每个决定都引用了一个定制的理由。”

该研究是斯坦福大学的研究人员与 FDA 药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）生物统计办公室工作人员合作进行的，主要由 FDA 资助。

研究旨在检查 FDA 如何利用 1997 年《FDA 现代化法案》授予的监管灵活性，用于与危及生病的疾病和未竟治疗相关的申请。研究人员审查了 2013 年至 2018 年期间批准的所有最初因疗效问题而被 FDA 拒绝的原始新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）。他们确定了 22 个符合标准的药物和生物制品，并分析了完整的批准包，其中包括临床、统计和总结审评，以及主任备忘录、完全回应函和批准函，在某些情况下还包括专家咨询委员会的会议记录。

由于 22 份申请中的每一份最初都被拒绝过，研究人员审查了 FDA 的完全回应函以确定有效性方面的问题，然后审查了批准包以了解问题最终是如何得以解决的。

申请中最常见的缺陷之一（在 8 件申请中看到这一缺陷）是 FDA 和申请人之间关于主要终点的分歧。在某些情况下，申请人使用了 FDA 的替代终点表中未包含的替代终点。在其它情况下，申请人使用了批准的终点，但疗效的临床意义不清楚。最初拒绝的其它原因还包括试验或终点的结果不一致，以及数据可靠性方面的缺陷，例如对缺失数据的不当解释或不良的人群描述。

研究审查的 22 件申请中，总共有 15 件通过提供格外的数据（例如，新的关键研究、数据更正或新的亚组分析）解决了有效性问题。但是，在 22 件申请中的 7 件，没有提供新信息。

此外，研究人员找不到任何关于过去批准如何影响决策的参考。研究人员写道，“没有决策备忘录提到在其它批准中使用的推理，这意味着 FDA 没有传统或结构来确保其决策的一致性。在法律领域，案例和司法管辖区之间的逻辑和推理的一致性是通过判例法来保持的；以前法官提出的论点被其他人使用和引用，尽管在不同的上下文和不同的证据，而这正是 FDA 面临的情况。”

虽然 研究人员指出，这些是“惊险过关”的批准案例并不能代表 FDA 的绝大多数批准，但他们呼吁 FDA 改变他们的批准程序。他们呼吁 FDA 创建一个自己决策数据库 , 以便 FDA 工作人员可以快速检索类似的相关批准，作为当前决策的推理的一部分。

在随附的评论中，华盛顿大学圣路易斯医学院的医学博士 Joel Perlmutter 称赞该案例研究是“试图解开 FDA 行动神秘面纱的重要第一步。”Perlmutter 还呼吁 FDA 制定透明度的前瞻性规则 , 并呼吁国会通过为 FDA 提供全部资金来打破 FDA 与行业之间的财务联系。“这些纠正措施将使 FDA 重新获得并保持公众信任。我们需要一个强大而独立的 FDA。”顺便说一下，Perlmutter 是三位从 FDA 外周和中枢神经系统药物专家咨询委员会辞职以抗议 FDA 批准阿尔茨海默新药 Aduhelm 的专家之一。【阿尔茨海默新药批准：三名专家组成员辞任，FDA代理局长表示将保持灵活性 2021/06/12】

[1] Perrine Janiaud, Telba Irony, Estelle Russek-Cohen, et al. U.S. Food and Drug Administration Reasoning in Approval Decisions When Efficacy Evidence Is Borderline, 2013–2018. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 21 September 2021]. doi:10.7326/M21-2918

作者：识林-蓝杉