哪些药物最易导致肝损伤？年售百亿的保肝药物究竟怎么用？
药物是导致肝损伤的最常见因素之一，但一直未受到公众乃至医务人员的足够重视。基于多种复杂原因，我国的保肝药物品种及使用量均远远高于西方国家。临床联合使用两种甚至三种保肝药物的情况屡见不鲜。
然而，究竟哪些药物最容易导致肝损伤？保肝药物又该怎么合理使用呢？
引起药物性肝损伤的常见药物
国外研究显示，药物性肝损伤（DILI）占非病毒性肝病的 20% ~ 50%，暴发性肝衰竭的 13% ~ 30%，我国普通人群 DILI 的年发病率为 23.80/10 万。
在欧美国家，非甾体类抗炎药、抗感染药是导致 DILI 的常见原因。其中，对乙酰氨基酚是导致 DILI 最常见药物，约占急性肝衰竭病例的 50%。绝大多数是单次或连续多次大剂量服用对乙酰氨基酚所致，单次使用剂量多为 4 ~ 10 g/天，少数使用剂量为 2 ~ 4 g/天。
在我国，传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（ HP）、中草药和膳食补充剂（HDS）导致的 DILI 占据了相当大的比例。据报道，TCM-HDS 约占所有 DILI 病例的 26.81%，位居首位[3]。
此外，上海和南京两家三甲医院的数据表明，HDS 占其 DILI 住院患者病因的比例高达 50% 和 62%。（来源：Hepatox 网站）
表1 导致肝损伤常见药物（西药）分类及代表药物
注：作者根据《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019）》[2]《EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury（2019）》[4]，结合自身临床实践节选。
药物性肝损伤的分类
明确分类是选择治疗药物的基础。药物性肝损伤（DILI）按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。
2019 年一项研究显示，多数 DILI 患者表现为肝细胞损伤（51.39%），其次为混合型肝损伤（28.30%）和胆汁淤积性肝损伤（20.31%）[3]。
药物性肝损伤的治疗原则及药物选择
我国药物性肝损伤（DILI）的基本治疗原则：
及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗；
急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
国外 DILI 的基本治疗原则：
2014 年，美国胃肠病学会 《特异质性药物诱导性肝损伤的诊断和处理》也指出，「无论是否伴急性肝衰竭，尚无确定的治疗药物。但对伴有早期肝衰竭的成人患者，可考虑应用 N-乙酰半胱氨酸」[5]。
2016 年，上海市医学会肝病学分会主任委员茅益民教授提到「在欧美国家，一旦发生药物性肝损伤，除了停用可疑药物以外没有其他治疗措施可以选择。只有当药物引起急性或亚急性肝功能衰竭时，才可应用 N-乙酰半胱氨酸这种唯一的药物」[6]。
（1）国内、外一致的治疗原则
国内外一致、也是最重要的治疗原则就是「停用可疑药物」。因为 95% 的患者停用肝损伤药物后可自行恢复至痊愈。
① 是不是不管 DILI 程度如何，都要停药呢？
并非如此。大部分人对药物肝毒性有一定适应性， ALT 和 AST 的暂时性波动很常见，只有少数人会真正进展为严重 DILI 和肝衰竭。盲目的停药有时候并不利于原发病的治疗。
② DILI 达到何种程度停药呢？
目前国内外指南均无确切标准。现多以美国 FDA 于 2013 年制定的药物临床试验中的停药原则为参考：
血清 ALT / AST > 8 倍 ULN
ALT / AST > 5 倍 ULN，持续 2 周
ALT / AST > 3 倍 ULN，且 TBil > 2 倍 ULN 或 INR > 1.5
ALT / AST > 3 倍 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（> 5%）。
（2）国内、外不一致的治疗原则
不同于欧美只用 N-乙酰半胱氨酸，我国保肝药物多达数十种。根据其作用机制，大致分为如下五类。
表二 临床常用的保肝药物分类
但其中部分保肝药物作用机制复杂，此分类仅供参考。如双环醇可减轻炎症反应和氧化应激性损伤[7]；水飞蓟制剂可抗氧化、抗炎、抗纤维化、降脂[8]。
药物选择的合理性
我国指南提出「目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好的疗效，因此不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。也不推荐预防性用药来减少 DILI 的发生，即使在使用抗结核药物时」。
然而药物滥用现象已十分严重。2020 年我国保肝药市场规模已达百亿之巨，用「临床畅销的大品种」来形容也毫不为过。且各级医院所选药物的药理作用与肝损类型不符合的情况也是多之又多。
基于此，我们一定要根据肝损的类型以及药物的药理作用谨慎选择对应药物：
多数情况可以不使用保肝药物，重型患者建议选用 N-乙酰半胱氨酸，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50 ～ 150 mg/（kg·d），总疗程不低于 3 d。
但如一定要用，可根据下表酌情选用：
（Tips: 慎用糖皮质激素，只能谨慎用于超敏或自身免疫象征明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显，甚至继续恶化的患者。)
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