特发性骨质疏松症与肾结石：同一事物的两个方面？

Int J Mol Sci. 2020 Nov; 21(21): 8183.

Published online 2020 Oct 31. doi: 10.3390/ijms21218183

PMCID: PMC7662860

PMID: 33142950

Idiopathic Osteoporosis and Nephrolithiasis: Two Sides of the Same Coin?

Domenico Rendina,1 Gianpaolo De Filippo,2,3 Gabriella Iannuzzo,1 Veronica Abate,1 Pasquale Strazzullo,1 and Alberto Falchetti4,5,*

Abstract

特发性骨质疏松症和肾结石是严重的健康问题，在过去几十年中其发病率和患病率逐渐增加。这些时间趋势在全世界的儿科和成人人群中都被观察到。流行病学和实验研究表明，这两种疾病都显示出几种常见的致病环境和遗传因素。在这篇综述中，我们分析了这两种疾病的共同临床特征，以及关于遗传易感性和环境因素的最新知识，这些因素被认为是成人和儿童年龄的诱因。作为这项工作的结果，我们建议将特发性肾结石和骨质疏松症视为一种独特临床综合征的两种可能表现形式。因此，应对这两种疾病的临床方法进行修改，以制定有效的一级和二级预防策略。

关键词：骨质疏松症，肾结石，成人，儿童

1. Introduction

特发性骨质疏松症和肾结石是严重的健康问题，其特点是在全球成年人群中的发病率和患病率很高[1]。这两种疾病的发病机制取决于遗传和环境因素之间的紧密相互作用。在这篇综述中，我们将分析关于遗传和环境因素的现有知识，这些因素被认为是两个实体的共同触发因素。

2. Definition and Epidemiological Data

2. 定义和流行病学数据

骨质疏松症被定义为骨密度降低，导致微结构恶化，使受影响的患者易发生骨折 [2]。在操作上，骨质疏松症是根据使用双能 X 射线吸收测定法进行的骨矿物质密度评估来定义的。根据世界卫生组织的标准，在成人受试者中，骨质疏松症被定义为骨矿物质密度比年轻健康受试者的平均值低 2.5 个标准差或更多（T 分数 < -2.5 标准差）[3] .该标准已被广泛接受，并提供了诊断和干预阈值。骨质疏松症被认为是最常见的代谢性骨病，全世界估计有 2 亿人受到影响；特别是，在包括欧洲和美国在内的工业化国家，大约 30% 的绝经后妇女患有骨质疏松症 [4]。最近，小儿骨质疏松症受到了极大的关注，自 2003 年国际临床密度测量学会的第一个职位发布以来，小儿骨骼健康领域发生了很大变化 [5]。一些科学学会已将骨骼健康筛查纳入其慢性儿童疾病的临床指南 [6]。儿童和青春期骨质疏松症是一种以骨矿物质密度或骨矿物质含量低（z 分数≤ -2.0，根据种族、年龄和性别调整）和存在具有临床意义的骨骼骨折病史的疾病 [7]。在没有骨折史的情况下，与成人的 T 评分不同，z 评分 < -2 不能用于诊断骨质疏松症，因此首选术语是根据实际年龄降低骨密度 [8]。儿童原发性骨质疏松症是一种罕见的疾病，需要注意遗传背景。更常见的是，继发性骨质疏松症（或更常见的是，矿物质密度降低）可由影响矿物质代谢的慢性疾病和/或显着的营养紊乱引起 [9]。

肾结石是指泌尿系统（肾脏或输尿管）内存在结晶性结石（结石）[10]。在美国，每 11 个人中就有近 1 人会在他们生命中的某个阶段受到影响，并且有证据表明患有结石的人数正在上升 [11]。欧洲和几乎所有工业化国家都有类似的流行病学数据 [10,11,12]。由于骨质疏松症和肾结石的发病率都随着年龄的增长而增加，预计全球人口老龄化将导致两者的发病率大幅增加[1]。在儿科患者中，因肾结石病住院的人数稳步增加 [13]。与饮食和代谢因素在其中起主要作用的成年肾结石患者相比，基于遗传的代谢紊乱是儿童肾钙质沉着症和尿石症的主要原因：尽管如此，可以想象代谢综合征的某些特征尤其是腹部肥胖，可能会越来越多地促成这种儿科疾病的发病机制 [13,14,15]。据估计，儿科患者尿石症的发病率约为成人的十分之一。由于肾结石的发现在多达 40% 的受影响儿童中是偶然发现的，因此儿童期的实际发病率可能被低估 。

3. Natural History and Statistical Evidence

3. 自然历史和统计证据

骨质疏松症和肾结石的自然史有许多相似之处。如果没有正确诊断和准确治疗，这两种疾病的发病率都很高。如果没有正确的临床和治疗方法，至少 40% 的骨质疏松女性和 15-30% 的骨质疏松男性将在其余生中遭受一次或多次脆性骨折 [2]。同样，如对涉及 4,770,691 名参与者的 9 个研究队列的荟萃分析所示，与没有肾病史的个体相比，结石形成患者患慢性肾病，尤其是终末期肾病的相对风险显着增加。

鲜为人知的是，肾结石可能被认为是骨矿物质密度降低和骨质疏松症的危险因素 [17]。最近对包括 1595 名肾结石患者（590 名女性；平均年龄 41.1 ± 7.6 岁）与 3402 名健康对照（2109 名女性；平均年龄 40.2 ± 9.2 岁）在内的 24 项病例对照研究进行的荟萃分析表明，肾结石患者的脊柱的骨矿物质密度 T 分数值（7 项研究；390 名肾结石患者，282 名对照组；标准化平均差 = -0.69；95% 置信区间 = -0.86 至 -0.52；I2 = 0%；p < 0.05） ，全髋（七项研究；521 名肾结石患者，323 名对照；标准化平均差 = -0.82；95% 置信区间 = -1.11 至 -0.52；I2 = 72%；p < 0.05）和股骨颈（六项研究；360 名肾结石患者，252 名对照组；标准化平均差 = -0.67；95% 置信区间 = -1.00 至 -0.34；I2 = 69%；p < 0.05）。此外，两项研究报告称，与对照组相比，肾结石患者的骨质疏松症患病率更高（39,960 名骨质疏松症患者，79,800 名对照组；优势比 = 4.12，95% 置信区间 3.99 至 4.26，I2 = 0%，p < 0.05）[ 17]。然而，相同的荟萃分析给出了关于肾结石和骨骼骨折之间关系的相互矛盾的结果。四项病例对照研究表明，与对照组相比，肾结石患者的骨折风险增加（优势比 = 1.15，95% 置信区间 = 1.12-1.17；p < 0.05），而两项纵向研究未证实相关性（危险比率 = 1.31，95% 置信区间 = 0.95 到 –1.62；I2 = 92%；p = 0.11) [17]。在随后的一项涉及钙结石形成患者的回顾性研究中，Sakhaee 及其同事发现，在接受雌激素治疗的 250 名男性和 145 名绝经后女性中，尿钙排泄与股骨颈或腰椎骨矿物质密度之间没有显着关联。然而，在 37 名非雌激素治疗的绝经后妇女中，腰椎骨矿物质密度与钙限制饮食（r = -0.38，p = 0.04）和禁食期间（r = -0.42，p = 0.05）。这些结果证实，肾结石是绝经后妇女骨密度降低和骨质疏松症发生的危险因素[18]。关于骨质疏松症对肾结石发病风险影响的数据较少。Chou 及其同事评估了 1634 名新诊断的骨质疏松症患者（239 名男性和 1395 名女性）和 6536 名年龄和性别匹配的 5 年期间没有骨质疏松症的受试者的症状性肾结石的发生率，证明骨质疏松症患者出现症状性肾结石的风险更高（调整后的危险比为 1.38，95% 置信区间为 1.03 至 1.86；p < 0.05）[19]。根据 Prochaska 及其同事对参加护士健康研究 II 的 96,092 名女性进行的前瞻性分析，低骨密度是发生肾结石的独立危险因素（调整后的相对风险为 1.39；95% 置信区间为 1.20 至 1.62，p < 0.05），并且在骨密度低的参与者中，双膦酸盐治疗与肾结石风险降低相关（调整后的相对风险为 0.68；95% 置信区间为 0.48 至 0.98，p < 0.05）。[20]。我们最近进行了一项流行病学调查，涉及意大利南部的 12,165 名女性和 629 名男性（平均年龄 69.3 ± 10.0 岁），其中 10,157 人的临床诊断为特发性骨质疏松症，表明骨质疏松症与肾结石风险增加有关（风险比 = 1.33，95% 置信区间 1.01 至 1.74，p < 0.05）在调整年龄、性别、体重指数、骨质疏松症治疗和吸烟习惯后 [21]。

4. 发病机制

关于发病机制，特发性骨质疏松症和肾结石都是多因素疾病，具有共同的可改变和不可改变的致病因素（图 1）。

图1 骨质疏松症和肾结石的常见致病因素。地中海饮食：地中海饮食；MetS：代谢综合征。MetS 构成要素：糖尿病和/或高空腹血糖、腹部肥胖、血脂异常和血压升高。

4.1.可修改的风险因素

饮食。在可改变的风险因素中，包括高盐、高蛋白、高糖和钙摄入不足在内的不健康饮食习惯在这两种疾病的发病机制中起着核心作用 [10,22]。在过去的几年里，过量的盐摄入一直是影响健康状况的主要因素之一 [23]；特别是，高盐摄入与高血压及其心血管并发症有关 [24]。有强有力的证据表明，从儿童期和青春期开始摄入过多的盐分 [25]。这一点值得特别注意，因为高盐摄入的影响会增加大量的暴露时间。因此，许多组织发布了强烈建议以减少盐的摄入量 [26,27,28,29]。此外，盐摄入量、骨质疏松症和肾结石之间的有害关系已经确立[30]。骨骼是高钠饮食的靶器官[31]。几项实验研究表明，高盐摄入会增加尿钙排泄，这是公认的骨质疏松症和肾结石的危险因素 [32,33]。从生理学的角度来看，在肾近端小管中，钙的处理强烈依赖于钠的重吸收 [34]。高膳食盐摄入量会导致肾脏的高钠负荷和相对高血容量的状况。根据肾小球小管平衡的机制，这种情况会降低近端小管中钠和水重吸收的功效 [35]。因此，在肾单位的这一部分中，钙的重吸收会与钠和水被动结合，从而降低其效率。由于在远端肾小管部分，钙重吸收与容量状态无关，因此最终结果将是较高的尿钙排泄 [36]。另一方面，饮食中盐摄入量的减少会导致相对低血容量，从而直接促进近端小管中钠和间接钙的重吸收，从而降低尿钙。Kleeman 及其同事于 1964 年首次报道了盐摄入量与钙排泄量之间的关联 [37]。这些作者证明，从极低盐饮食（1.1 克/天（19 毫克当量/天））转变为高盐饮食（24.5 克/天（419 毫克当量/天）后，钙的排泄量显着增加。))。从那时起，大量干预研究报告了健康受试者盐摄入量与钙排泄量之间的线性关联，即使盐摄入量较低 [38]。有人建议，盐摄入量每增加 6 克/天（103 毫当量/天）可能会导致尿钙排泄量增加 40 毫克/天（1 毫摩尔/天）[39]。此外，盐摄入量每增加 3.5 克（60 毫当量/天）会导致高钙尿症（定义为男性尿钙排泄 ≥ 7.5 mmol/24 h 和 ≥ 6.25 mmol/24 h）的相对风险增加 1.63 倍在女性）中，每日盐摄入量 >10 g (171 mEq) 的健康受试者高钙尿症的患病率为 21.8%，而摄入量较低的受试者为 3.9% [40]。除了尿钙排泄之外，高盐摄入与较低的尿柠檬酸排泄有关 [41,42]，这是一种主要的岩石生成抑制剂，反过来又显着影响骨矿物质质量 [43]。高盐含量或高含量动物蛋白的饮食也会通过诱导亚临床细胞内和细胞外酸中毒来损害柠檬酸盐的排泄 [44]。低柠檬酸尿症也是儿童和青少年肾结石的危险因素：在一组 493 名波兰超重/肥胖儿童患者中，导致患者易患肾结石的主要因素是低柠檬酸尿症 [45]。有趣的是，在这组患者中，体重指数标准差评分（BMI Z-score）、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯与柠檬酸尿呈负相关，而高密度脂蛋白胆固醇呈正相关[45]。有令人信服的证据表明，增加盐和动物蛋白摄入量与肾结石风险增加有关 [38,46]。这种致病联系在患有代谢综合征的结石患者中更为明显，代谢综合征是心血管疾病、骨质疏松症和肾结石的重要危险因素 [47,48]。特别是，在患有代谢综合征的复发性结石形成者中，草酸钙盐（肾结石最常见的成分）的尿过饱和指数严格依赖于饮食钠摄入量的升高，在这些患者中，钠摄入量的减少是与该指数的大幅降低有关 [49]。最近对效用的元分析

前瞻性研究表明，较高的膳食钠摄入量与骨质疏松症风险显着增加有关，但研究之间存在高度异质性 [50]。总的来说，分析盐摄入量与骨代谢之间关系的研究表明，高膳食盐摄入量可能与骨矿物质含量受损、骨矿物质密度降低和骨质疏松症风险增加有关；这些关系似乎受到人体测量指标、种族和性别的显着影响 [51]。钙摄入量是影响成人峰值骨量发展和骨量保持的主要因素之一[52]。流行病学研究表明，随着年龄的增长，膳食钙摄入量逐渐减少，导致钙负平衡 [53,54]。随着时间的推移，这种机制反过来会显着增加骨质疏松症和钙质肾结石的风险 [55]。膳食钙摄入是草酸盐吸收和排泄的关键因素，草酸盐是钙性肾结石最有效的促进剂之一 [56]。低钙摄入会降低肠腔中的钙浓度，并防止形成不溶性和不可吸收的草酸钙盐。因此，更多的可溶性草酸盐游离在肠腔中，很容易被肾脏吸收和排泄，增加尿草酸盐浓度，这是肾结石的重要代谢危险因素 [57,58]。

此外，单糖的高膳食摄入量是另一个能够增加骨矿物质密度降低和骨质疏松症风险的因素 [59]。这种增加的风险归因于摄入葡萄糖和蔗糖等常见营养糖后，钙和镁的尿排泄增加 [60]，以及肠道和肾脏钙转运的 1,25OH2D3 依赖性抑制。在实验模型中高膳食摄入果糖后 [61]，以及由于成骨细胞增殖减少、破骨细胞活化增加和乳酸产生增加导致的骨形成损伤，这在高葡萄糖膳食摄入后的实验模型中观察到并且与在 1 型和 2 型糖尿病中观察到的骨强度受损有关 [60,62,63]。在这方面，应该指出的是，经常饮用软饮料是一种众所周知的高添加糖来源，与儿童和青少年发生骨折的风险增加密切相关 和肾结石，与成人高尿钙排泄有关。

在饮食模式方面，西方饮食以大量高度加工和精制食品以及高糖、盐、脂肪和动物蛋白的含量为特征，已被认为是导致代谢紊乱的重要因素例如骨质疏松症和肾结石 [70,71]。相反，越来越多的证据表明，更高程度地坚持地中海式饮食可显着降低肾结石的发生率 [72,73,74]，并且与骨折风险降低以及更高的平均骨量相关。矿物质密度 [75,76]。地中海饮食被联合国教科文组织认定为人类非物质文化遗产 [77]，其基本原则可概括如下：大量食用水果、蔬菜、谷物（尤其是整粒种子）、豆类和坚果；脂肪消耗量相对较高（高达总能量摄入的 40%），主要是来自特级初榨橄榄油的单不饱和脂肪酸，这是用于调味和烹饪的主要脂肪；中度至大量食用鱼；适量的乳制品消费，通常以酸奶和奶酪的形式；红肉和肉制品消费量低；适度饮酒，主要是进餐时喝红酒；单糖摄入量低（糕点、软饮料等）；大量食用草药和香料——微量营养素的重要来源，包括钙——用于给菜肴调味 [78,79]。由于其高抗氧化剂含量，这种饮食模型已被证明具有显着降低的氧化应激水平 [80]。氧化应激的发生实际上是由于氧自由基的过度产生而没有被足够水平的酶促和非酶促抗氧化剂平衡的结果。它可以破坏细胞脂质、蛋白质或 DNA，抑制其生理功能 [81]。高氧化应激与骨质疏松症和肾结石的发病机制有关 [82,83]。关于骨代谢，活性氧直接影响成骨细胞生成和破骨细胞生成。它们对这些细胞类型的影响由相同的信号级联和因子介导，即细胞外信号调节激酶 (ERKs)、核因子 Kappa-li活化 B 细胞的 ght 链增强剂 (NF-κB)、核因子 Kappa-Β 配体受体激活剂 (RANKL)、肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素 6，由雌激素使用，但方式完全相反。特别是，活性氧通过至少两种机制损害成骨细胞生成：(1) Wnt 信号传导的拮抗作用；(2) ERKs 和 NF-κB 的直接和持续激活 [86]。另一方面，活性氧通过增加基质/成骨细胞谱系细胞中 RANKL 的产生 [87] 以及通过 ERK/NF-κB/TNF/白细胞介素 6 介导的机制来抑制破骨细胞凋亡并刺激破骨细胞生成 [88] .关于肾结石，实验和临床研究表明，肾结石患者会出现高氧化应激，尤其是不受控制的脂质过氧化[89,90,91,92]。在 Yasui 及其同事提出的肾结石形成途径模型中，活性氧在晶体和肾细胞之间的相互作用过程中产生，并负责各种细胞反应。特别是，草酸钙一水合物晶体附着在肾小管细胞上，导致亲环蛋白 D 的激活。随后，线粒体塌陷和氧化应激，伴随着活性氧的产生，发生。这些事件激活细胞凋亡、细胞损伤和骨桥蛋白表达。此后，塌陷的线粒体和破碎的微绒毛脱落到尿液中并凝结成肾结石。低体力活动。缺乏身体活动可能是导致骨质疏松症和肾结石发生的另一个生活方式风险因素，据报道，至少在绝经后女性中，缺乏运动是这两种疾病的风险因素[94,95]。此外，减少体力活动会阻碍儿童和青少年达到最佳骨量峰值，从而使患者在以后的生活中易患骨质疏松症 [96]。相反，适度和持续的体力活动有助于通过减少体重增加和 2 型糖尿病的风险来降低形成肾结石的风险，并有助于保持骨矿物质含量 [97,98]。细胞机械转导是身体活动调节骨稳态的生物学过程 [99]，骨细胞在该过程中发挥核心作用 [100]。主要的机械传感器是骨细胞骨架、树突状突起、基于整合素的粘着斑、基于连接蛋白的细胞间连接、初级纤毛、离子通道和细胞外基质 [101]。通过它们，机械刺激调节许多细胞功能，包括基因表达、蛋白质合成、细胞增殖和分化。机械转导信号或骨细胞反应的功能障碍导致骨稳态失衡。这种改变在某些情况下非常重要，例如骨质疏松症和衰老 [102]。有趣的是，在骨骼上没有重力介导的机械刺激的长时间太空飞行中，宇航员患骨质疏松症和肾结石的风险似乎增加 [103,104]。

抽烟。吸烟也是骨质疏松症和肾结石的重要危险因素 [83,84]。吸烟通过不同的病理生理机制使患者易患骨质疏松症。实际上，吸烟会影响促钙化激素、皮质激素和性激素的代谢 [105,106]。此外，它在胶原代谢和骨血管生成中直接诱导 RANK-NF-kB 配体受体激活剂 (RANKL)-骨保护素 (OPG) 系统的改变。尼古丁还对成骨有抑制作用 [105,106]。

另一方面，已经设想了两种主要机制来解释吸烟与肾结石风险增加之间的关联。首先，吸烟显着增加血浆抗利尿激素水平，从而减少尿量并促进尿晶体过饱和。第二种机制是通过增加活性氧的产生，导致氧化应激和肾损伤增加 .

一级和二级预防措施。根据现有证据，用于肾结石和骨质疏松症的正确一级和二级预防的非药物干预是相似的，这并不奇怪。两者都包括避免体重增加和减少超重、避免吸烟和酗酒以及定期进行体育锻炼 [97,98]。此外，正常的钙/低钠饮食（分别为 1.2-1.5 g 钙/天和 < 2 g 钠（或 5 g 盐）/天），大量摄入植物蛋白，以及建议每天至少 2 L [10,98,109]。同样的方法是公认的预防心血管疾病的有价值的工具 [110]。应该从儿童期和青春期开始鼓励这种类型的干预。青春期前和青春期后规律的体力活动与达到最佳骨量峰值有关 ]。成人骨量的 25% 是在青春期前和青春期早期获得的。

充足的维生素 D 状态是骨骼健康的基础。然而，考虑到维生素 D 系统在调节磷酸钙体内平衡中的关键作用 [112,113] 和维生素 D 缺乏症（即血清 25-羟基维生素 D 水平 < 50 nmol/L 或 20 ng/mL）的高流行率，以及在所有年龄段 [113,114,115,116] 中，都应仔细分析维生素 D 状态与肾结石易感性之间的关系。与非结石形成者相比，发现结石形成者维生素 D 缺乏症的患病率较高 [117]。这种关联的可能解释包括继发性甲状旁腺功能亢进和维生素 D 缺乏时氧化应激或炎症增加 [118]。值得注意的是，一项 Cochrane 荟萃分析并未表明接受胆钙化醇治疗的维生素 D 缺乏患者发生高钙血症、高钙尿症或肾结石的风险增加 [119]。此外，对于肾结石风险增加的佩吉特骨病患者，用胆钙化醇纠正维生素 D 缺乏症 [120]，不会导致草酸钙和磷酸钙盐的过饱和指数增加或尿 pH 值和尿酸盐排泄量升高，分别是钙和尿酸盐肾结石的主要危险因素。

4.2.不可改变的风险因素

许多研究已经阐明了原发性骨质疏松症和特发性结石病的家族关联，尽管具体的遗传和表观遗传因素仍不太清楚。这两种疾病似乎都是与多种遗传因素相关的遗传异质性疾病 [122,123]，在基于家族或病例对照研究中确定（表 1）。

表格1 与骨质疏松症和肾结石的发生相关的基因。

Gene	HGNC Symbol	Location	Ref.
Calcium-sensing receptor	CASR	3q13.3-q21.1	[124,125,126]
Vitamin D receptor	VDR	12q13.11	[127,128,129,130,131,132]
Alkaline phosphatase	ALPL	1p36.12	[133,134]
Osteopontin	SPP1	4q22.1	[135,136]
Claudin 14	CLDN14	21q22.13	[137,138,139]
Type 2a sodium–phosphate cotransporter	SLC34A1	5q35.3	[140]
Fibroblast growth factor 23	FGF23	12p13.32	[141]
25(OH)D- 24-hydroxylase	CYP24A1	20q13.2	[142]

HGNC: Human Genome Organisation (HUGO) Gene Nomenclature Committee.

所有人都携带所有常见疾病的许多风险等位基因，每个受影响的个体都可能携带更高的负担和独特的风险变异组合。虽然在群体水平上对多基因模型的描述非常简单，但它在个体之间产生了相当大的遗传异质性，这反过来又符合常见复杂疾病的特征，例如临床表现的异质性和响应的变异性。治疗。了解多基因性对个体的影响也与了解上位性、风险位点的相互作用影响有关 [143]。

钙敏感受体 (CASR)。钙敏感受体是一种质膜 G 蛋白偶联受体，在甲状旁腺产生甲状旁腺激素的主细胞和肾小管内壁细胞中表达。在甲状旁腺中，CASR 感知循环钙浓度的微小变化，并将这条信息与改变 PTH 分泌的细胞内信号通路耦合。在肾脏中，CaSR 在所有肾小管节段中表达，并调节肾小管细胞功能以响应间质或肾小管腔中钙浓度的增加。在近端小管中，CaSR 抑制 PTH 诱导的磷酸盐排泄。此外，CaSR 抑制延髓升支中的钙重吸收和集合管中的水重吸收。这些 CaSR 介导的作用随后会稀释较大流体体积中的管状钙负荷，并降低盐沉淀、晶体聚集和生长的风险，最终导致结石形成和骨矿物质密度降低 [124,125,126,144]。CASR 的天然多态变体与肾结石和骨质疏松症的风险增加有关，直接影响钙管的处理]。

维生素 D 受体 (VDR)。维生素 D 受体是一种细胞内激素受体，可特异性结合 1,25(OH)2D3 并介导其生物学效应。VDR 包含一个锌指 DNA 结合和转录激活域以及一个配体结合域 [145]。VDR 的天然多态性变异与肾结石和骨质疏松症的风险增加有关，因为它直接影响钙和柠檬酸盐肾小管代谢 [127,128,129,130,131,132]。此外，仅缺少前三个氨基酸的 VDR 的天然多态性变体显示出与其转录因子更有效地相互作用并具有更高的转录活性。这种缺陷导致 1,25-二羟基维生素 D3 水平升高、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进和低磷血症，导致佝偻病。此外，这些患者还表现出血清碱性磷酸酶水平升高、全身性氨基酸尿症、完全脱发，以及在亚洲人群中描述的某些情况下，成人和儿童出现肾结石。

碱性磷酸酶 (ALPL)。碱性磷酸酶是膜结合糖蛋白，可在高最佳 pH 值下水解各种单磷酸酯。该酶在生理上作为脂质锚定的磷酸乙醇胺和吡哆醛-5-磷酸酯 [147]。ALPL 基因的等位基因变异与骨质疏松症和肾结石的风险增加有关 [133,134]。此外，已在受低磷酸酯酶症和肾结石影响的儿童中分离出 23 种等位基因变体。每个突变都会破坏钙结合域中 ALP 活性口袋的两个基本成分之间的空间关系。

骨桥蛋白 (SPP1)。骨桥蛋白是一种多功能糖基化磷蛋白，是小整联蛋白结合配体 N-连接糖蛋白 (SIBLING) 家族的成员。使用微阵列技术对基因表达的分析表明，在钙结石形成过程中，大鼠的 SPP1 基因显着上调 [149]。SPP1 似乎参与了结石形成过程的早期和晚期。事实上，由于粘附趋势增加，SPP1 在刺激晶体沉积和粘附到细胞方面发挥作用。此外，许多研究表明，SPP1 也是异常钙化的抑制剂，在体外或体内的结晶、晶体保留、晶体聚集和结石形成过程中具有重要的抑制作用 [150,151]。实验研究还表明，在骨化三醇的刺激下，SPP1 在将破骨细胞锚定在骨矿物质基质上发挥作用。在这种情况下，SPP1 沿骨表面积聚并结合破骨细胞，使局部骨吸收[152]。SPP1 基因的一些多态性变异与肾结石和骨质疏松症的风险增加有关，直接影响钙管的处理 [135,136]。

Claudin-14 (CLDN14)。Claudin-14 是一种完整的膜蛋白，是紧密连接的组成部分 n 链，调节上皮紧密连接处的细胞旁通透性，其表达受细胞外钙变化的调节 [153]。据报道，它与尿钙和血清甲状旁腺激素水平有关，因此可能通过其对钙代谢的调节作用来调节骨骼发育。小鼠肾脏中 claudin-14 的转基因过表达会导致肾脏缺陷，其特征是钙和镁的不受控制的损失 [153]。CLDN14 基因的一些多态性变异也与髋部和脊柱骨矿物质密度降低以及肾结石有关。

成纤维细胞生长因子 23 (FGF23)。成纤维细胞生长因子 23 是一种磷酸尿激素，其对肾小管组织的生理作用由 FGF 受体 (FGFR) 和 klotho 介导，klotho 作为共同受体，增加 FGF23 对 FGFR 的结合亲和力。在肾小管中，FGF23 通过调节 1α 25OH 维生素 D 羟化酶 (Cyp27b1) 的代谢活性和降低与 PTH 无关的 IIa 型磷酸钠协同转运蛋白的肾小管表达来调节维生素 D 代谢和肾小管磷酸盐重吸收 [154,155]。过量的 FGF23 血清水平与肾磷渗漏的发病机制有关，肾磷渗漏是一种以 PTH 和维生素 D 非依赖性低磷血症和肾磷重吸收减少为特征的临床疾病 [156,157]。这种疾病使患者易患骨质疏松症和肾结石 [141,156,157]。FGF23 基因的功能性等位基因变体（T239M，rs7955866）已在肾磷渗漏的结石形成患者中得到描述。体外研究表明，与 FGF23(239T) 相比，T239M 的变化会增加 FGF23 的分泌，并且 FGF23(239M) 变体会诱导更高的 FGF 受体/ERK 通路激活 [142]。

2a 型钠-磷酸协同转运蛋白 (SLC34A1)。2a 型钠-磷酸协同转运蛋白 (NPT2a) 在肾近端小管细胞的顶端膜中表达，是磷酸盐稳态的关键调节剂，调节尿磷酸盐排泄 [158]。实际上，被肾小球过滤的磷酸盐随后在近端小管中被重吸收，其中限速步骤是通过 NPT2a 摄取磷酸盐 [155,158]。普里等人。在两名肾磷泄漏导致骨质疏松症和肾结石的患者中发现了 SLC34A1 基因的两个突变维生素 D 24-羟化酶 (CYP24A1)。CYP24A1 是一种线粒体酶，负责通过 C-24 氧化途径使维生素 D 代谢物失活。1,25-(OH)2D3 诱导 24-羟化酶，而低钙血症通过增加甲状旁腺激素抑制这种酶。突变的 CYP24A1 酶显示功能完全或接近完全丧失，其特征是 1,25-二羟基维生素 D3 与 24-羟化酶的结合较弱，最终导致高钙血症、肾结石和假性维生素 D 缺乏性佝偻病 [159,160] .据报道，一名 22 岁男性患者出现 CYP24A1 基因突变，该患者患有复发性肾结石、肾钙质沉着症、高钙血症、甲状旁腺激素水平低、高钙尿症和低骨量 。