回顾性病例系列研究（22）: 典型病例系列论文

照日格图

《NEJM医学前沿》顾问；NEJM编委（2007-2016）

编者按：周日刊登的照日格图专栏，主要围绕医学论文的写作和临床研究的设计、执行等话题，并穿插医学趣谈。

11月22日，我们阅读并讨论了蓝色橡皮疱痣（blue rubber bleb nevus，BRBN）综合征（BRBNS）病例系列研究论文的结果部分。我们在本文中将介绍该文章讨论的前半部分[1]。
 
讨论
本文讨论部分较长，共有15个自然段（虽然有两个自然段很短）。
第一段。当您读完这段之后，如果要给该段起小标题，大概很难，因为这段话尽管内容不长，但涵盖内容却不少，可以称为“概况、病因和历史”。作者指出，BRBNS是一种罕见的血管疾病，其特征是多发静脉畸形，主要累及皮肤和胃肠道。BRBNS的病因病理学至今未知，根据Soblet及其同事发表的研究，该病被认为是一种散发性疾病，由TEK基因体细胞双突变（顺式）所致，造成体外配体非依赖性受体过磷酸化。
常染色体显性遗传的案例曾有报道，且本研究患者中有2例就诊时存在BRBNS家族史（1位母亲/1位父亲）。目前对于成人或儿童都没有治疗BRBNS的指南。自从Gascoyen于1860年首次描述本综合征，以及William Bean在一个世纪以后将该综合征命名为BRBNS以来，已经报告200例左右病例。如同既往所述，本病例系列中白种人占多数。作者观察到男性占多数（72%），虽然在其他疾病系列中未见此种报告。
看到这里，我们应当对本病的历史有了一点点了解。从此综合征首次得到描述至今已有160年之久，但据作者估计，只有200例左右被报告。难怪十几年前出版的国际知名儿科学教科书《尼尔森儿科学》（NelsonTextbook of Pediatrics）没有对本综合征的描述。虽然另外两部不十分著名的教科书——《鲁道夫儿科学》（Rudolph’s Pediatrics, 21st ed, 2003）（美国）和《实用儿科学》（Practical Pediatrics 5th ed, 2003）（澳大利亚）中都提到BRBNS, 但并没有对本综合征进行专门介绍和描述。
国内出版的儿科学教科书《诸福棠实用儿科学》（第7版，2002）、《小儿内科学》（第1版，2003）和《临床儿科学》（第1版，2005）均未收录本病。但我在11月8日微信文章中曾提到，马琳教授主编的《儿童皮肤病彩色图谱》有本综合征皮肤黏膜改变的照片，图片患者是华人，这说明黄种人或亚裔儿童有患此综合征的。
第二段。作者提到，一般而言，静脉畸形在出生时或在婴儿期早期就可以查出，但也可以在婴儿期后出现。
第三段。BRBNS的临床表现可因受累器官不同而异。最常见的表现是小细胞性贫血，本文89%的患者有贫血，56%的患者需要一次以上输血。
第四段。皮肤病变。皮肤病变几乎普遍存在，但并不都会见著于报告。在罕见情况下可见血管角化瘤（angiokeratoma），本文11%的患者可见此现象。作者所见支持小肠受累发病率高（存在于本文83%的患者）的说法。有研究描述，胃肠道静脉畸形的数目与皮肤病变数目之间成正比。本文作者未能发现年龄与胃肠道病变数目之间有任何相关性。然而，作者注意到年龄较大的儿童在内镜或手术治疗之后，胃肠道病变重新出现较为缓慢。
第五段。如同以往报告，作者的病例系列中明显的胃肠道出血是常见就诊症状。
第六段。在较大型成人病例系列中，继皮肤和胃肠道之后最常见的受累器官是中枢神经系统，其次为肝、肌肉、阴道和脊柱。在本文中，在皮肤和胃肠道之后，骨骼肌最常受累（22%）。单独的肌肉受累并不干扰运动功能，但中枢神经系统病变会导致某些患者的机械功能损伤。有人描述过少数患者的肺部受累（在本病例系列中只有1例），表现为因支气管内病变引起的慢性咳嗽和因为胸膜下病变所致的自发性血胸。本文病例队列中其他受累器官包括眼、腮腺和肾脏，其在文献中较为罕见。
第七段。与此综合征相关的并发症包括肠套叠、肠扭转、肠出血、手术后弥漫性血管内凝血（DIC）, 偶尔发生死亡。本文报告了两起肠套叠发作和再次DIC的发生。
第八段。考虑到BRBNS中多器官受累的发生，BRBNS患者的诊断和治疗要由多学科人员完成。原文图1总结了作者推荐的BRBNS儿童治疗流程。如果怀疑BRBNS，除最初病史、全血计数（FBC）、凝血和粪便潜血检查之外，胃肠道评价是必须的。
第九段。胃肠道的放射学检查可以包括钡剂造影检查、标记红细胞核扫描、腹部CT和磁共振成像（MRI）。在作者的病例系列中，腹部MRI和CT都显示了良好的敏感度。腹部超声成功识别出57%（全部经无线胶囊内镜[WCE]证实）病变。然而，在1例患者检出了假阴性结果，其后WCE检查揭示了多发小肠病变。1例患者超声所见阴性，从未接受WCE评价，因为在他们的转诊中心没有条件检查；然而这些患者既没有显示出胃肠道症状，也没有在随访时发现贫血或潜血。
第十段。作者认为，用胃肠内镜做腔内检查，对于BRBNS患者是必需的，而WCE是一种无创、高度敏感和特异的评价小肠和识别BRBNS病变分布的技术。胃肠道常规内镜也是一种高度敏感的诊断工具，而且同时可提供治疗可能性。
第十一段。大多数的BRBNS患者普遍在儿童时期就变为输血依赖状态。可以想像，有症状的贫血和重复输血会深刻影响生活质量。因此，应当根据症状和器官受累进行个体化治疗，首先要保证患者的生活质量，防止定期的有创性治疗。当胃肠道出血轻微时，一些作者建议使用铁剂补充和输血等保守疗法。但本研究只有1例年轻患者（6%）在只用铁剂补充治疗情况下保持稳定和无症状。
总之，BRBNS病变是广泛的，需要多种干预，因此病程中单独应用保守疗法不太可能。胃肠道的病变可以用内镜技术安全治疗，如氩等离子凝固术（APC）、硬化疗法、条带结扎、圈套式黏膜切除术、电烧灼术或内镜激光（Nd:YAG，钕钇铝榴石激光）光凝固治疗。某些作者提示避免内镜干预，如对小肠进行APC, 因为小肠壁薄，而且曾经有1例穿孔病例的报道。即使尚未进一步证实，对于应用APC治疗大而深的病变提出警告或许是合理的。
至今尚无临床研究报告对各类内镜技术进行比较。在作者的病例系列中，所用的内镜技术是根据各中心所具备器械的可及性和内镜医师的经验来选择的；他们既没有记录不同技术之间的优势，也没有记录并发症。考虑到胃肠道水泡脆弱、容易发生出血，研究者对所有可及的病变都进行了治疗，即使在诊断时并没有活动性出血。作者发现内镜干预后胃肠道出血频繁复发。
（未完，待续）
参考文献

1. Isoldi S, Belsha D, Yeop I, et al.Diagnosis and management of children with blue rubber bleb nevus syndrome: a multi-centercase series. Dig Liver Dis 2019;51:1537-46.

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