腹腔镜宫颈癌根治术：是医生的善良还是疾病的罪恶？
2019年3月18日LACC trail 的第一作者来自MD安德森癌症中心的professor Ramirez，在2019年SGO会场 cervical cancer微创手术与开腹手术利弊专题，毫无悬念的成为现场讨论的焦点！
既往认为在早期宫颈癌（ESCC）的治疗中，腹腔镜手术（MIS-LRH）是开腹根治性子宫切除术（TARH）可以接受的替代治疗方式，但是缺乏足够有力的高质量的前瞻性临床试验依据来评估生存结局。最近，一项关于LRH-ESCC的大型随机III期临床试验结果表明，相对于TARH，在早期宫颈癌的治疗中应用LRH，其复发率与死亡率更高。我们深入分析了ESCC的试验结果，另外采用倾向评分的加权分析法对国家癌症数据库（NCDB）中支持ESCC试验结果的数据也一并进行了再分析。我们需要更多的研究来进一步解释MIS治疗ESCC生存结局更差的可能机制。本文对ESCC试验结果应用于临床需要考虑的因素进行了讨论。基于现有的高质量证据，应将TARH作为IA2-IB1期宫颈癌的标准治疗方式，如果患者仍坚持行MIS-LRH，应适当引导患者做出明智的决策。
既往认为在早期宫颈癌（ESCC）的治疗中，MIS-LRH是TARH可以接受的替代治疗方式，然而这种观点最近受到宫颈癌腹腔镜手术（ESCC-LACC）试验结果的挑战，该试验表明，与TARH相比，LRH显示出较差的肿瘤结局。[ NCCN.org上发表的“NCCN宫颈癌指南，版本3.2019”中的“评估和手术分期原则”及相关讨论已更新，以突出LRH的肿瘤学相关风险。]在既往的回顾性研究中，与TARH相比，LRH失血量更少，住院时间更短，并发症发生率更低，且似乎并不伴有更高的复发率或更差的生存率。然而，这些研究大多是单中心回顾性研究，在比较肿瘤学结局方面缺乏说服力。此外，其它癌症类型（早期子宫内膜癌，结直肠癌）的随机临床试验亦显示微创手术与开腹手术生存率相似。
LACC试验是一项国际多中心，随机III期试验，研究纳入病理分期为IA1期（伴有淋巴脉管间隙浸润，LVSI）、IA2期或IB1期的宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌患者，进行随机分组后分别行TARH（剖腹手术）或腹腔镜/机器人辅助根治性子宫切除术（II型或III型Piver-Rutledge分类）。该试验旨在探究微创根治性子宫切除术（LRH或机器人辅助下的根治性子宫切除术）对于TARH的非劣效性，研究计划纳入740名患者并进行为期4.5年的随访，研究结果显示，MIS-LRH组相对于TARH的无进展生存率（DFS）降低了7.2％，至少90％的非劣效性（基于97.5％的单侧CI）。两组纳入病例特征相似，并且术后组织病理学无明显差异，包括组织学、肿瘤分级、肿瘤大小（<2 cm或≥ 2cm）、LVSI、宫旁受累或淋巴结转移。但是研究中约有30％的病例未报告肿瘤分级与浸润深度。MIS-LRH组有较高的表面浸润性肿瘤发生率，为28.5％（TARH组为21.6％）。其它病理结果相似：MIS-LRH组12％的患者与TARH组13％的患者淋巴结阳性，两组中分别有7％和4％的病例发生远处转移。两组术后辅助治疗的病例占比也相似（MIS组为29％，开腹手术组为28％）。
根据数据安全和监测委员会的要求，由于MIS-LRH组的复发率和死亡率较高，该研究在达到85％（n = 631）的计划纳入数量后提前终止。基于意向治疗分析，MIS-LRH组的4年DFS为86.0％，TARH组为96.5％（组间差异：-10.6%; 95％CI，-16.4%--4.7%; 非劣效性P=0.87）。按方案分析提示相似的结论。MIS-LRH组与TARH组相比DFS明显降低，疾病复发或因宫颈癌死亡的危险比（HR）为3.74（95％CI，1.63-8.58），在调整年龄、体重指数（BMI）、肿瘤分期、淋巴脉管间隙浸润、淋巴结受累和临床表现后该结论依然成立。MIS-LRH组的总生存率（OS）也显著降低（3年总生存率：MIS-LRH组93.8％ vs TARH组 99％；因任何原因死亡相关HR为6.00; 95％CI；1.77-20.3），肿瘤特异性生存率亦是如此（3年内因宫颈癌死亡率：MIS-LRH组4.4％ vs TARH组0.6％; HR=6.56；95％CI，1.48-29.0）。MIS-LRH组的局部复发率明显升高（3年局部无复发生存率：TARH组94.3％ vs MIS-LRH组98.3％; 局部区域复发HR=4.26; 95％CI，1.44-12.60）。
LACC试验的意外结果令人震惊：ESCC接受MIS-LRH治疗的患者,疾病复发的可能性是TARH组的4倍，死于肿瘤的可能性是TARH组的6.6倍。重要的是，尽管MIS-LRH相对于TARH组住院时间中位数较短（3天 vs5天），但两组在术中并发症、严重不良事件或长期发病率方面并无明显差异。研究应用癌症治疗功能评估—宫颈癌（FACT-Cx）、简表-12（SF-12）、MD安德森症状量表（MDASI）和EuroQol-5D（EQ-5D）评估生活质量，结果发现两组患者在所有时间点上，一般性或疾病特定健康相关的生活质量得分均相似。TARH组患者的活动能力在术后1周时与MIS-LACC组相比有所下降，但这些差异在术后6周时消失。
该试验的局限性包括某些纳入患者数据部分缺失、缺乏辅助治疗的标准化、无中心病理学评估以及缺乏关于患者人种和族裔的相关数据。尽管如此，研究报告中的总体纳入特征、术后组织病理学结果和辅助治疗率在各组间均相似。
Melamed等最近使用国家癌症数据库（NCDB）进行的基于人群的研究结果也与LACC试验结果相一致——MIS-LRH导致了更差的肿瘤学结局。NCDB分析纳入了美国医院2010年至2013年期间诊断为IA2或IB1期宫颈癌（鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌）的2461名患者，主要治疗方式为根治性子宫切除术（其中49.8％为微创治疗）。在采用了治疗倾向逆概率-分数加权分析方法后发现，与TARH相比，经MIS-LRH治疗的患者，4年总体生存率更低(90.9%比94.7%；p=0.002)，死亡率相关HR=1.65(95%CI，1.22-2.22)。尽管在所有的非随机试验中均存在无法预测的混杂因素以及纳入患者的选择等问题，但与TARH组相比，MIS-LRH组患者年龄较小、社会经济地位较高以及肿瘤分级更低，实际上预计存活时间应当更长！
该作者还对SEER数据库中2000年至2010年接受宫颈癌根治性子宫切除术的女性进行了间断时间序列分析，发现自2006年开始4年相关生存率以每年0.8%的速度下降，而应用MIS-LRH后的结局与之相关（95％CI，0.3-1.4; 趋势变化P = 0.01）。最近的一项针对NCDB肿瘤直径≥2厘米患者的亚组分析也指出，与TARH组相比，MIS-LRH组5年OS更低（HR=2.14; 95％CI，1.36-3.38; P <.001）。
为何Melamed等的研究显示MIS-LRH组有较差的肿瘤学结局，而之前的回顾性研究却报告MIS-LRH与TARH相比具有相似的结局呢？这可能是因为既往研究往往证据不足，随访期较短并可能受限于混杂因素。例如，近期由Nam等开展的一项较大的匹配队列研究，共纳入了526例IA2-IIA的宫颈癌患者。研究群体在接受根治性子宫切除术（MIS-LRH或TARH）后进行了为期平均91个月的随访，即便如此，研究也未发现与TARH组相比，MIS-LRH组具有统计学意义上更高的死亡风险。然而，该研究的死亡相关HR=1.46（95％CI，0.6-3.4），与Melamed等在NCDB分析中的报道相似。这可能是因为Nam等的研究只观察到23例死亡，不足以检测组间差异。
MIS-LRH导致ESCC患者生存率差的原因仍需要进一步的研究来明确。目前提出的可能原因，一是举宫器的使用可能导致肿瘤扩散，二是CO2气腹可能会增加肿瘤转移的风险。动物实验探索二氧化碳在肿瘤扩散中可能所起的作用结论尚存争议。有学者认为，与剖腹手术或无气腹腔镜相比，CO2气腹可能会增加创面和腹膜转移， 而其它的研究未能证明这种差异。另外一个需要考虑的因素是MIS-LRH或TARH二者的手术范围是否有所不同。一项单中心研究表明，机器人手术相对开腹手术有着较高的切缘阳性率，但研究只纳入了20例机器人手术，并且手术可能在外科医生尚未完全掌握期间进行。此外，在该分析中，手术切缘阳性不是复发的独立预测因子。在LACC试验中，阴道切缘的阳性率（每组2％）在两组之间无差异，宫旁切缘阳性的比率则未报道。
根据已公布的LACC试验结果，我们有义务在治疗患者时遵循循证医学，并确定如何将这些结果与我们的临床实践相结合。研究结果使人们对机器人手术（相对传统腹腔镜检查的安全性）提出了质疑。机器人手术的支持者认为，LACC试验中MIS-LACC观察到的较差结局不应包括机器人手术，因为MIS-LRH组共纳入289名患者，只有45例（16％）采用了机器人手术。然而，敏感度分析显示，与开腹手术组相比，腹腔镜组和机器人组4年DFS率几乎相同（腹腔镜：DFS的绝对差异为=-10.6％ [95％CI，-16.4至-4.7] 机器人：DFS绝对差异=-10.4％[95％CI，-24.7至3.9]）。在Melamed人的研究中， MIS-LRH组近80％的患者行机器人辅助根治性子宫切除术，亚组分析发现，无论是机器人辅助还是传统腹腔镜根治性子宫切除术，死亡风险都要高于TARH（机器人：HR=1.61; 95％CI，1.18-2.21;腹腔镜：HR=1.50;95％CI，0.97-2.31）。因此，认为机器人手术与开腹手术相比具有相似的结局是不恰当的。
即使是MIS-LRH治疗ESCC具有丰富经验的外科医生，也不应该认为LACC试验的结果不适用于他们。LACC试验涉及大批量经验丰富的宫颈癌外科医生。为了确保LACC试验的MIS-LRH组手术技术达标，参与机构的外科医生需要提供2份完整未经编辑的腹腔镜或机器人辅助根治性子宫切除术视频，由2名试验管理委员会成员独立审查，并提供10份病例的围手术期结局。此外，没有任何机构的外科医生只单纯进行MIS-LRH或TARH。
重要的是，外科医生不应告知患者他们已经审查了自己的个人数据，并且无论手术方法如何，只要是由特定的医生完成手术，患者都可以期待相同的预后结局。正如Ramirez等所讨论的，回顾性研究（无论是否是大规模或特指外科的研究）通常是纵向而非横向的，开腹手术组的患者可能入院时间久远，当时根治性子宫切除术的适应症范围更广（包括部分IB2期患者），尚未有明确的放疗指征，或缺乏标准化疗方案。此外，即使是较小型的横向分析，也可能会受到混杂因素的影响，包括显著的选择偏倚。单一外科医生乃至单一机构的研究分析都不足以发现MIS-LRH与TARH之间的差异。
对于风险较低的ESCC（肿瘤<2cm）患者是否可行MIS-LRH尚不能确定。无论是LACC试验还是Melamed等的研究都没有足够的证据能够明确肿瘤<2 cm患者的肿瘤学结局。在LACC试验中，每个试验组中约有52％的患者肿瘤<2 cm，其中TARH组147名，MIS-LRH组150名。肿瘤<2cm的患者中6例出现复发，其中TARH组1例（0.68％），MIS-LRH组5例（3.33％）。虽然每组的复发数很少，但复发后进行亚组分析仍然无法区分较小与较大肿瘤在不同手术方式下的影响。Melamed等对NCDB的分析研究发现，MIS-LRH导致较高的全因死亡率这一结论适用于各种组织学类型的宫颈癌，亦无关于肿瘤大小。比如，对于<2 cm的肿瘤，MIS-LRH的死亡相关HR为1.46（95％CI，0.70-3.02），尽管CI值突破1，但其关联性与初级分析和所有亚组分析中的结果一致。作者解释说他们无法做到准确估计MIS-LRH与肿瘤<2 cm的亚组死亡率之间的关联，是因为该亚组死亡的人数很少。基于现有数据，为肿瘤＜2cm的女性施行MIS-LRH仍然缺乏证据，建议向前来咨询的患者充分告知，对此类较小的病变施行MIS-LRH是否可以达到与TARH类似的肿瘤学结局目前尚存在争议。
尽管LACC临床试验并未发现两组间术中并发症、严重不良事件或长期并发症的发生率有任何差异，但与MIS-LRH相比，TARH的并发症潜在发病率增加。LACC临床试验受试者的中位BMI仅为26kg/m2（范围为 21-32 kg/m2），明显低于美国ESCC患者的平均 BMI。Uppal 等对2012年至2015年美国全国住院患者样本中 7180 例接受根治性子宫切除术治疗宫颈癌的患者进行分析，其中10%的患者BMI为30.0至39.9，另外5%的患者BMI≥40。在本研究中，TARH组术后住院期间出现至少一种并发症的总发生率为24.8%，而MIS-LRH组为10% (P<0.001)，与TARH相关的感染和内科并发症风险较高。尽管如此，我们不应仅因为并发症潜在的风险增加而忽视患者死亡风险增加6倍的事实而选择MIS-LRH。对于小部分具有高风险并发症或严重并发症的开腹手术患者，可能要考虑放化疗（其疗效与开腹手术相当）。
总之，与TARH相比，早期宫颈癌MIS-LRH具有更高的复发率和死亡率。在指导临床决策时，不应忽视随机对照LACC临床试验提供的I级证据，转而支持较小型的回顾性研究提供的早期II、III级数据。我们需要进行更深入的研究才能更好的解释目前研究结果的机制，另外还需要确定，即使在肿瘤较小的情况下，哪些亚组的患者可能从MIS-LRH中获益，以期为相应的患者提供合适的建议至关重要。基于LACC临床试验和NCDB分析的高质量证据，TARH应作为IA2期和IB1期宫颈癌的标准治疗方式，如果患者仍然坚持MIS-LRH，应与患者共同协商后方可作出决定，亦即所谓的知情同意。